Automatiserade laboratoriereaktorer och in-situ provtagning för datarika experiment
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021c). Automatiseringsteknik för att möjliggöra datarika experiment: Bortom design av experiment för processmodellering i sena skeden av processutveckling. Organisk processforskning och utveckling, 25(2), 282–291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
Denna artikel presenterar ett övertygande argument för att använda datarika experiment (DRE) för att fullt ut karakterisera reaktioner samtidigt som effekten av potentiellt konkurrerande mål mildras i senare stadier av läkemedelsutveckling. DRE använder tillgänglig teknik som ger omfattande analysdata i realtid i kombination med modelleringsverktyg för att noggrant definiera reaktioner och processer. Eftersom reaktioner ofta fortsätter icke-linjärt, ger insamling av tidsrefererade analytiska data under hela experimentets varaktighet en mer exakt bild av reaktionsförloppet. Automatiserad provtagning på plats minskar den experimentella bördan, vilket gör det möjligt för forskare att enkelt få fram dessa data och maximera mängden kunskap som erhålls från varje experiment.
I denna studie användes en automatiserad bänkreaktor (EasyMax 102 syntesarbetsstation) med ett tillhörande automatiserat provtagningssystem (EasySampler 1210) för att stödja processkarakteriseringsstudier i sen fas av en cykliseringsreaktion. De datarika experimenten strukturerades enligt en 24 fullständiga faktoriella design of experiment (DoE), med 12 reaktionsprover tagna med lika tidsintervall under loppet av varje 22-timmarsexperiment. Medan EasyMax gav exakt kontroll över reaktorförhållandena, extraherade, kylde och spädde EasySampler automatiskt reaktionsprover för HPLC-analys. Den erhållna informationen användes sedan för att generera dynamiska responsytor för varje responsvariabel samt för att modellera tidsberoende konkurrensförhållanden och kompromisser som är nödvändiga för att uppnå både högt utbyte och reaktionsstabilitet. Genom att använda denna kombination av dynamisk responsytemetodik och DoE-driven datarik processkarakterisering kunde författarna enkelt och snabbt skanna ett stort tidsmässigt designutrymme, vilket resulterade i betydande förbättringar av effektiviteten och experimentell reproducerbarhet jämfört med konventionella metoder.
In-situ FTIR påskyndar kinetisk analys och processförståelse
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. H. (2021). Karakterisering av propionylfosfathydrolyskinetik genom datarika experiment och in-line processanalytisk teknik. Organisk processforskning och utveckling. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
Enzymatisk fosforylering med propionylfosfat (PrP) som fosfatgivare är ett viktigt steg i syntesen av en viktig aktiv farmaceutisk ingrediens (API). Att använda PrP som fosfatgivare ger fördelar för biokatalytisk bearbetning nedströms. Men det innebär också utmaningar. Utan noggrann processtyrning kan PrP-hydrolys konkurrera med den önskade enzymatiska reaktionen. Hydrolysreaktionen är också temperaturberoende och kan inte enkelt stoppas, vilket gör uppskalning och övervakning via traditionella offline-analysverktyg, såsom HPLC, svåra. FTIR-baserad processanalysteknik (PAT) erbjuder ett genomförbart alternativ och har framgångsrikt använts för att övervaka hydrolysreaktioner på plats.
I denna studie användes in-situ FTIR-spektroskopi av ett experiment med upprepad temperaturskanning (RTS) tillsammans med beräkningsmodellering för att utveckla ett kostnadseffektivt, robust tillvägagångssätt för att karakterisera propionylfosfathydrolysreaktionskinetik . ReactIR användes för att övervaka omfattningen av en enda PrP-hydrolysreaktion som utfördes i ett EasyMax 102 avancerat termostatsystem. Offline NMR-analys av sju prover som togs under reaktionen användes för att kalibrera den rika in-situ FTIR-datamängden (~3000 datapunkter). De resulterande koncentrationsprofilerna och temperaturdata anpassades sedan till en första ordningens kinetisk modell med hjälp av Dynochems modelleringsprogramvara, som för första gången rapporterade två viktiga kinetiska parametrar för PrP-hydrolys . Aktiveringsenergin vid nära neutralt pH befanns vara 107,2 kJ/mol och den skenbara hastighetskonstanten vid 33 °C var 0,0721 h-1. Dynochem användes vidare för att simulera reaktionsprestanda och hjälpa till att utveckla processkontrollstrategier för att minska risken. Författarna avslutar med att konstatera att datarika experiment (DRE) med hjälp av en modifierad RTS-metod och realtids, in-situ PAT-reaktionsövervakning kan ge den information som krävs för att producera kvantifierbar reaktionskinetik och påskynda processförståelse i en enda väldesignad experimentell körning.
In-situ Raman, FTIR, FBRM och partikelstorleksbildanalys ger information för att optimera kristalliseringar
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021b). Tillämpning av PAT-baserade återkopplingsmetoder vid farmaceutisk kristallisation. Kristaller, 11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
Exakt kontroll av kristallisationsprocesser reglerar polymorfer, kristallform, storlek och storleksfördelning av den slutliga kristallprodukten. Processanalytisk teknik (PAT) har blivit en viktig plattform för att möjliggöra datadriven processutveckling för styrning av kristallisationsprocesser. Den här artikeln sammanfattar den senaste utvecklingen av PAT inom kristallisationsområdet med särskilt fokus på tillämpningen av modellfri återkopplingskontroll baserad på information som samlats in av onlineövervakningsteknik.
Författarna ger en detaljerad diskussion om flera olika modellfria strategier med hjälp av realtids-PAT som har tillämpats på olika kristallisationsprocesser som resulterat i förbättrad partikelstorleksfördelning, polymorfkontroll och produktkvalitet. Dessa inkluderar:
- Övermättnadskontroll (SSC)/koncentrationsåterkopplingskontroll (CFC) för kylning och upplösning av kristaller på laboratorie- och tillverkningsvågar med ATR-FTIR och UV/Vis – ATR
- Direkt kärnbildningskontroll (DNC) baserad på partikelantal i lösning via FBRM
- Polymorf koncentrationskontroll (PCC) med tillämpning av Raman-baserad polymorfmätning i lösning
- Bildanalysbaserad direkt kärnbildningskontroll (IA-DNC) för att övervaka partiklar i lösning
- SSC-DNC i kombination med massräkningsmetoden (MC) utförs med hjälp av ATR-FTIR och FBRM
- Aktiv polymorf återkopplingskontroll (APFC) med Raman- och ATR-UV/Vis-spektroskopi i kombination
PAT tillhandahåller in-situ-analys i ett integrerat system för kontinuerlig tillverkning
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., säger, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, T. G., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design och kommersialisering av en kontinuerlig farmaceutisk produktionsprocess från början till slut: En fallstudie av en pilotanläggning. Organisk processforskning och utveckling, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
Det batchvisa tillvägagångssättet för tillverkning som traditionellt används inom läkemedelsindustrin innebär många utmaningar, allt från tekniska nackdelar till kvalitetskontrollproblem och sårbarheter i leveranskedjan. Integrerad kontinuerlig tillverkning (ICM), som använder en serie integrerade enhetsoperationer för att effektivisera produktionen, har på senare tid fått intresse som ett alternativ. ICM-system använder styrsystem som är modellbaserade och utrustade med olika processanalytiska tekniker (PAT). Detta arbete rapporterar utvecklingen av en end-to-end ICM-pilotanläggning som producerar både aktiva farmaceutiska ingredienser (API) och tabletter av ett marknadsförande generiskt läkemedel.
PAT-sonder installerades för att tillhandahålla testning i realtid och verifiera efterlevnad av kvalitetsmål i fyra av de sex bearbetningsenheterna. ParticleTrack (FBRM) och ReactIR in-situ-sonder användes i den reaktiva kristallisatorn för att mäta kordalängdsfördelning (CLD) och bestämma reaktantkoncentration och reaktionsutbyte. FBRM och IR placerades på liknande sätt i resuspensionsenheten för att bestämma API-kristallkordans längdfördelning och reaktant-/lösningsmedelsinnehåll i slurryn. Andra PAT:er i systemet inkluderade near-IR-sonder för att mäta kvarvarande lösningsmedelsinnehåll efter trumtorkning och bestämma innehållsjämnheten hos API:n i polymersmältan. Raman-sonder hjälpte till att bestämma kristallform/kristallinitet på två olika platser och ett laserdiffraktionssystem mätte API-partikelstorleksfördelningen efter torkning.
Framgången för pilotanläggningen vid produktion i specifikations-API och surfplattor visar hur realtids-PAT kan användas tillsammans med integrerad systemstyrning för att förbättra effektiviteten, minska energiförbrukningen, minska lagernivåerna och ledtiderna och sänka kapitalinvesteringarna (~90 % i det här exemplet).
Kalorimetri säkerställer reaktionssäkerhet och förbättrar produktkvaliteten
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Kontinuerliga säkerhetsförbättringar för att undvika skenande reaktioner: Fallet med en intermediär syntes av klortiadiazol mot Timolol. Organisk processforskning och utveckling, 24(6), 1032–1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
En av de mest grundläggande parametrarna som kan övervakas och ge processkunskap i alla utvecklingsstadier är temperatur. Även om det inte ofta diskuteras i samband med processanalytisk teknik (PAT), ger kalorimetri värdefulla data och reaktionsförståelse som behövs för att säkert och effektivt designa och kontrollera processtermodynamik. I denna studie avslöjade kalorimetrisk undersökning av en befintlig process tidigare okända säkerhetsproblem. Med hjälp av den erhållna informationen kunde forskarna modifiera processen för att minska värmerelaterade säkerhetsrisker och samtidigt förbättra reaktionsutbytet och produktkvaliteten.
Den långvariga procedur som användes för att generera en intermediär i syntesen av Timolol, en betablockerare som introducerades på marknaden 1978 för att behandla glaukom, gav upphov till flera säkerhetsproblem. Protokollet för omvandling av 3,4-diklor-1,2,5-tiadiazol (DCTDA) till en morfolinaddukt inkluderade exoterma reaktionssteg och kördes snyggt (ingen ytterligare lösningsmedel användes). För att bedöma risken körde författarna reaktionen under förhållanden som var nära att utlösa en potentiellt farlig skenande reaktion. Differentiell skanningskalorimetri användes för att undersöka den termiska stabiliteten hos reagenser och produkter och bättre definiera risknivån. Preliminära reaktionskalorimetriexperiment utförda i liten skala i en EasyMax HFCal (100 ml) hjälpte till att identifiera vid vilken punkt en förlust av kylning skulle få reaktionstemperaturen att stiga och utlösa sönderdelning. Reaktionen visade sig vara mycket exoterm i ett scenario med kylfel. Ytterligare experiment utförda i större skala i en OptiMax HFCal (1 L) gav ytterligare insikt i potentiell nedbrytning och hjälpte till att identifiera experimentella parametrar (t.ex. omrörningshastighet, lösningsmedelsmiljö och ordning för reagenstillsats) som resulterade i en mer termiskt stabil reaktion med högre produktrenhet.
PAT gör det möjligt att skala upp en azeotrop torkningsprocess till produktion
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A. P. J., & Wabuyele, B. (2020). Kinetik, termodynamik och uppskalning av en azeotrop torkningsprocess: Kartläggning av snabb fasomvandling med processanalytisk teknik. Organisk processforskning och utveckling, 24(9), 1665–1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
Destillationsprocesser med flera fasta faser och föränderliga sammansättningar av vätskefaser kan vara svåra att förstå och skala upp på grund av den komplexa termodynamiken och kinetiken som är inblandad. Forskare undviker ofta att använda den mest effektiva processen på grund av utmaningar när det gäller att få den nödvändiga information som krävs för att reproducera den. Denna studie rapporterar utvecklingen och implementeringen av en effektiv destillationstorkningsprocess med hjälp av processanalytisk teknik (PAT), offlineanalys, processmodellering och bänkexperiment för att få den kunskap som behövs för att framgångsrikt översätta till tillverkningsskala.
2′-C-metyluridin är en farmaceutisk intermediär som kristalliserar från vatten, vilket ger ett dihydratfast ämne som genomgår fasomvandling till ett hemihydratfast ämne eller det önskade vattenfria fasta ämnet som en funktion av destillationstorkningsparametrarna. Det önskade vattenfria fasta ämnet är inte stabilt under omgivande bearbetningsförhållanden, vilket gör processen svår att mäta med traditionella offlinemetoder. För att bättre förstå kinetiken som är involverad utförde författarna destillationstorkningsprocessen i en automatiserad OptiMax-laboratoriereaktor utrustad med flera in-situ PAT-sonder. En in-situ FTIR-spektrometer (ReactIR) användes för att övervaka vattenhalten i systemet i realtid och Raman-spektrometer användes för att analysera fastfasformen. Den datarika information som erhölls gjorde det möjligt att konstruera en processfaskarta och karakterisering av kinetiken för formomvandlingarna mellan dihydrat-, hemihydrat- och vattenfria faser. Med den termodynamiska och kinetiska förståelsen uppnådd kunde författarna framgångsrikt överföra destillationsprocessen för att isolera den önskade vattenfria mellanprodukten från gramskalan i laboratoriet till hundrakilosskalan vid en produktionsanläggning.
