Friedel-Crafts Alkylering

Friedel-Crafts alkylering syntetiserar alkylerade produkter, såsom alkylbensener, via reaktionen mellan alkylhalogenider eller alkener med aromatiska kolväten. Reaktionen tar bort en väteatom på den aromatiska ringen och ersätter den med en elektrofil. Således sker det via elektrofil aromatisk substitution och katalyseras med hjälp av starka Lewis-syror, såsom AlCl₃ eller FeCl₃. Beroende på antalet substituenter på alkylhalogeniden (dvs. primär, sekundär eller tertiär alkylhalogenid) interagerar den positivt laddade alkylarten med den aromatiska ringen som en enkel karbokatjon eller som ett karbokatjonkomplex av Lewis-syran.

Mekanismen för Friedel-Crafts alkylering sker i flera steg. Inledningsvis reagerar alkylhalogeniden och Lewis-syran för att bilda karbokatjonen. Karbokatjonen angriper sedan den aromatiska ringen och bryter en av ringens dubbelbindningar, vilket resulterar i bildandet av en icke-aromatisk intermediär. Deprotonering av denna intermediär sker då, ringen återfår aromaticitet och den avlägsnade protonen bildar en syra som återställer Lewis-syrakatalysatorn.

Friedel-Crafts-reaktioner är bland de viktigaste inom organisk kemi för C-H-aktivering och bildande av C-C-bindningar. Genom att lägga till en alkylgrupp till en arenmolekyl utgör alkyleringar i Friedel-Crafts-stil grunden för produktionen av en mängd olika industriprodukter. Kemin tar vanliga kemiska råvaror, såsom bensen, och omvandlar dem till ett brett utbud av mellan- och slutprodukter. En av de klassiska industriella Friedel-Crafts-alkyleringarna är den syrakatalyserade reaktionen mellan bensen och etylen för att producera etylbensen. Omfattningen av etylbensenproduktionen är enorm, mätt i miljontals ton årligen. Det är prekursormolekylen till styren, som i sin tur används vid bildandet av polystyrenpolymerer. Kumen, xylen och toluen kan alla framställas via reaktioner av Friedel-Craft-typ. Som ett exempel är p-xylen en prekursormolekyl för att bilda tereftalsyra och dimetyltereftalatmonomerer som används vid framställning av polyetentereftalat (PET). Dessutom har Friedel-Crafts alkyleringar en viktig roll i utvecklingen av finkemikalier och naturprodukter. 

Den grundläggande skillnaden mellan Friedel-Crafts alkylering och Friedel-Crafts acylering är att den förra reaktionen alkylerar ett aromatiskt kolväte, medan den senare acylerar arenan. Dessutom hjälper Friedel-Crafts-acylering till att övervinna några av de grundläggande begränsningarna i Friedel-Crafts alkyleringssyntes. Dessa begränsningar inkluderar att endast vissa alkylbensenföreningar kan framställas på grund av omlagring av karbokatjonen och tendensen till överalkylering av molekylen, vilket leder till oönskade biprodukter.

I Friedel-Crafts-acylering bildar acylgruppen [-C(O)R] en acyliumjon i närvaro av AlCl₃. Acyliumjonen angriper bensenringen och bildar en komplex intermediär där ringen förlorar sin aromaticitet. Därefter avlägsnar AlCL_4-jonen en proton från ringen, återställer ringens aromaticitet samt regenererar AlCl_{3-katalysatorn} . Den resulterande produkten är ringen med en bifogad ketondel. Inga omlagringar sker på grund av resonansstabiliseringen av acyliumjonen, och deaktivering stoppar elektrofil attack vilket eliminerar ytterligare ringsubstitutioner.

Den klassiska Friedel-Crafts alkyleringsreaktionen är en katalyserad elektrofil substitutionsreaktion som uppstår från en karbokatjonattack på dubbelbindningen av en arenmolekyl. Katalysatorn för denna reaktion är vanligtvis en klorid, såsom AlCl₃, som fungerar som ett kondenseringsmedel. Detta tillvägagångssätt för alkylering har lett till utvecklingen av olika kolvätemolekyler. Förutom alkylering av arenmolekyler har Friedel-Crafts-reaktionen utvidgats till att omfatta en rad föreningar som härrör från alkylering eller acylering av alifatiska kolväten som innehåller dubbelbindningar. Således har Friedel-Crafts alkyleringsreaktion visat sig vara värdefull för syntesen av ett brett spektrum av viktiga polymerer via polymerisation av omättade kolväten.

Mångfalden av alkyleringar (och acyleringar) av Friedel-Crafts-typ har drivits på av utvecklingen av ett brett spektrum av olika katalysatorer som stöder de olika tillämpningarna. Dessa inkluderar i allmänhet Lewis-syror (AlCl₃, FeCL₃) eller protiska Brønsted-syror (HF, H₂SO_4, etc.), såväl som fasta gitterstrukturer, såsom sura katjonbytarhartser, vattenfria syrabytta zeoliter och kolbaserade material, såsom grafen.

Det finns ett brett utbud av substrat, reagenser, katalysatorer och reaktionsförhållanden som används i Friedel-Crafts alkyleringar. Med tanke på omfattningen och mångfalden av denna reaktionsklass krävs en grundlig förståelse för kinetiken, termodynamiken och effekten av reaktionsvariabler för optimerad reaktionsutveckling, uppskalning, säkerhet och för att uppfylla produktkvalitets- och avkastningsmål.

Automatiserade kemiska reaktorer och reaktionskalorimetrar har viktiga roller för att säkerställa att reaktionsenergierna är väl förstådda och att effekten av variabler på reaktionsprestanda modelleras på ett adekvat sätt. FTIR - och Raman-spektrometrar är användbara för att spåra och övervaka viktiga reaktionsarter och ger både kinetisk och mekanistisk information. När offlineanalys av reaktionsprover krävs, möjliggör EasySampler helautomatisk och reproducerbar in-situ provborttagning.

Dessa tekniker ger en grundlig förståelse för hur reaktionsförhållanden och variabler är relaterade till den totala reaktionsprestandan. 

E Tang, Yinjiao Zhao, Wen Li, Weilin Wang, Meng Zhang och Xin Dai, "Katalytisk Selen-främjad intermolekylär friedel-hantverksalkylering med enkla alkener", Org. Lett. 2016, 18, 5, 912-915.

Genom att använda N-fenylselenoftalimid (NPSP) för att tillhandahålla selen och trimetylsilyltrifluormetansulfonat (TMSOTf) som katalysator, rapporterar författarna utvecklingen av en ny fluor-kol-alkyleringsmetod. Den C-C-bindningsbildande syntesen har hög regioselektivitet och diastereoselektivitet. Reaktionen ger 1,1-diarylsubstituerade alkener med kirala kolväten med en aryldel vid den stereogena kolatomen, när ett kiralt selenreagens används.

ReactIR-tekniken användes för att stödja en föreslagen mekanism för reaktionen. De in-situ IR-experimenten visade närvaron av ett band 1067 cm-1 som tilldelades biprodukten ftalimid, och ett band 1033 cm-1 som tilldelades O-Si av en kiselyleterintermediär. Den föreslagna mekanismen tyder på att TMSOTf aktiverar NPSP för att bilda en episelenoniumjon som är intermediär från alkener.

Corey M. Parada, Bin Yang, C. Garrett Campbell, Robson F. Storey, "Syntes, karakterisering och fotopolymerisation av (met)akrylatfunktionella polyisobutylenmakromerer framställda genom klyvning/alkylering av butylgummi", J Polym Sci. 2020; 1–16 år. 

Med hjälp av en tidigare beskriven syrakatalyserad klyvnings-/alkyleringsmetod syntetiserade forskare ett bibliotek av linjära polyisobutylen (PIB) makromerer som innehåller flera fenoxipropyl (met) akrylatfunktioner. Via UV-härdning polymeriserades makromererna och deras egenskaper jämfördes med analoga polymerer framställda genom fotopolymerisation av en PIB-triakrylatmakromer framställd genom en levande polymerisation med hjälp av en trifunktionell initiator. Genom att använda ReactIR för att spåra förlusten av akrylattoppen (1615–1638 cm⁻¹) undersökte författarna effekten av fotoinitiatorkoncentrationen på härdningshastigheten för PIB (met)akrylaterna. De använde också ReactIR-mätningar för att differentiera härdningskinetiken hos den levande PIB-triakrylatkontrollen och de olika multifunktionella makromererna som framställs via klyvnings-/alkyleringsprocessen.

• Beutner, G.L., Albrecht, J.,, J., Fanfair, D. et al. (2017). Förberedelse av HIV-anknytningshämmaren BMS-663068. Del 3. Mekanistiska studier möjliggör en skaloberoende Friedel-Crafts-acylation, Org. Process Res. Dev., 21, 8, 1174–1185. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00138
• Braxen, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Utveckling av ett selektivt Friedel−Crafts alkyleringssurrogat: Säkra driftsförhållanden genom mekanistisk förståelse.  Org. Process Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Csihony, S., Mehdi, H. & Horváth, I.T. (2001). In situ infraröda spektroskopiska studier av Friedel–Crafts-acetylering av bensen i joniska vätskor med hjälp av AlCl3 och FeCl3. Grön kemi, 3, 307–309.
• Gigante, L., Lunghi, A., Martinelli, S. & Cardillo, P. (2003). Kalorimetrisk metod och simulering för uppskalning av en Friedel-Crafts-reaktion.  Org. Process Res. Dev. 7, 1079−1082 10.1021/op030043a
• Heravi, M.M., Zadsirjan, V., Heydari, M., Masoumi, B.,(2019). Organocatalyserade asymmetriska Friedel-Crafts-reaktioner: En uppdatering, The Chemical Record, 19, 11, 2236-2340.
• Majia, B. (2019). Stereoselektiva haliranium-, tiiranium- och seleniraniumjon-utlösta friedel-crafts-typ alkyleringar till polyencykliseringar. Avancerad syntes och katalys, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Nayak, Y.N., Nayak, S., Nadaf, Y.F. Shetty, N.S., Gaonkar, S.L., (2020). Zeolit katalyserade Friedel-hantverksreaktioner: En recension, Letters in Organic Chemistry, 17, 7, 491-506. http://dx.doi.org/10.2174
• Rueping, M., Nachtsheim, B. "En genomgång av nya utvecklingar inom Friedel-Crafts alkylering - från grön kemi till asymmetrisk katalys", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010, 6, 6.
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytisk selen-främjad intermolekylär friedel-hantverk alkylering med enkla alkener. ChemInform, 47(30), 912-915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228