Oliering ved krystallisering

Oiling out i krystallisering er en proces, hvor oversaturering får den oprindeligt opløste forbindelse til at adskille sig fra opløsningen ved at danne en sekundær flydende fase (emulsion) (billede 1a) i stedet for en fast, krystallinsk fase (suspension) (billede 1c). Oiling out opstår oftest, når integrationen af opløste molekyler i krystalgitteret er kinetisk hæmmet, forsinket, eller systemet oplever meget høj oversaturering.

Opløste molekyler i de produkt-rige oiling out dråber kan arrangere sig tilfældigt og vise langt højere mobilitet end i et stift krystalgitter. Ofte gør dette oiling out dråber til et godt opløsningsmiddel for uønskede urenheder. Oiling out dråber er som regel ustabile og kan over tid omdannes til amorft materiale (billede 1b) eller spontant størkne til krystallinsk fast stof.

Oiling out opdages ofte ikke let og kan overses, hvilket forklarer mange procesudfordringer under krystalliserings udvikling og produktion.

Oiling out medfører en række procesudfordringer. I mange tilfælde afhænger det endelige produkt af udgangspunktet i fasediagrammet og udviklingen af denne uforudsigelige partikelmekanisme.

• Oiling out er svært at kontrollere, da nogle systemer først danner små dråber, som senere kan koalescere (billede 2a), mens andre først danner store dråber, som senere kan dispergeres (billede 2b). Under alle omstændigheder er oiling out dråbestørrelsesfordelinger stærkt afhængige af blandingsydelse og hydrodynamik i krystallisatoren. Disse forhold kan føre til mislykket opskalering, når ændringer i beholdergeometri og blandingsydelse resulterer i et slutprodukt uden for specifikationerne.
• Omformningen af oiling out dråber til faste partikler sker ofte spontant og kan omgå den ønskede urenhedsafvisningsproces under nukleation og langsom partikelvækst. Spontan størkning og tendens til agglomerering (billede 2c) kan føre til uønsket højt urenhedsniveau i det endelige krystalprodukt.
• At gennemgå en oiling out partikelmekanisme kan føre til klistret, amorft, gelé- eller gummiagtigt slutprodukt, som kan være svært at isolere eller behandle. Almindelige udfordringer er udbyttetab, langsom downstream procesydelse eller batch-omarbejdning.

EasyViewer er et probe-baseret billedværktøj, der fanger højtopløselige billeder af krystaller, partikler og dråber, som de eksisterer i processen.

Enestående informationsindsamling kombineret med fremragende brugervenlighed gør EasyViewer til et overbevisende værktøj, som forskere vil nyde at bruge for at fremskynde beslutningstagning og accelerere procesudvikling.

Identifikation af oiling out i krystallisering kræver evnen til robust at opdage den uønskede oiling out partikelmekanisme. Ligesom nukleation forårsager oiling out uklarhed i en krystalliseringsproces, og traditionelle metoder (det menneskelige øje eller uklarhedssensorer) overser enten hændelsen, forveksler den med en anden eller har svært ved at skelne mellem dem, når de optræder samtidig. Prøvetagning af en emulsion under oiling out er udfordrende, fordi olien ofte kun eksisterer i kort tid, før den størkner. Ændringer i procesbetingelser under prøvetagning kan føre til sammenflydning, krystaldannelse, opløsning af dråber eller størkning, hvilket efterlader stor tvivl og usikkerhed om resultaterne af eventuelle offline målinger.

Dette eksempel viser, hvordan kombinationen af EasyViewer (iC Vision med dråbebilledanalyse) og en kemisk reaktor (meget præcis temperaturkontrol) robust opdager og identificerer en uønsket oiling out hændelse (billede 3a). Den indledende stigning i uklarhed falder sammen med en skarp stigning i dråbetællingen, men viser ikke en nukleations-eksoterm. Tendenser, billeder og manglen på en nukleations-eksoterm bekræfter oiling out partikelmekanismen.

I næste trin falder dråbetællingstendensen (billede 3b), uklarhedstendensen stiger yderligere, og nukleations-eksotermen forårsager et varmeudsving i temperaturprofilen. Tendenser, billeder og nukleations-eksotermen er bevis for, at krystallisering har fundet sted (billede 3c).

In-situ videomikroskopi har vist sig at være succesfuld til pålideligt at skelne mellem oiling out og nukleation i realtid. Følgende kontrol- og optimeringsstrategier kan reducere risikoen for oiling out eller helt eliminere denne uønskede partikelmekanisme:

• Udnyt opløselighed og Metastabil Zone Bredde (MSZW) data og undgå at arbejde ved høj oversaturation
• Generer oversaturation langsomt ved at reducere køle- eller antisolventdosering
• Kontroller genereringen af oversaturation meget stramt (meget præcis temperatur- og doseringskontrol)
• Reducer urenhedsniveauer ved at anvende rene råmaterialer
• Anvend effektiv såningsstrategi ved at tilføje såkrystaller midt i Metastabil Zone
• Udfør blandingsstudier og bland tilstrækkeligt for at undgå lokal høj oversaturation

I Figur 3 køles en ikke-tilsået krystalliseringsproces relativt hurtigt ned. Uklarhedssignalet stiger, EasyViewer identificerer, at uklarheden skyldes oiling out (ikke nukleation), og lidt senere skaber dråbestørkning en eksoterm.

I den viste applikation i Figur 4 køles den samme proces først til en højere temperatur (lavere oversaturation) end den, hvor oiling out tidligere opstod, tilføjes såkrystaller, efterfulgt af meget langsom nedkøling. Dråbetællingstendensen forbliver lav og indikerer ikke dannelse af oiling out dråber.

Såning og langsommere nedkøling forhindrede med succes den uønskede oiling out proces og resulterede i et slutprodukt inden for specifikationerne.

Et uopløselighedsområde (eller stabil væske-væske faseskillelse (LLPS)) er et område i fasediagrammet, hvor en blanding af to eller flere komponenter deler sig i to eller flere flydende faser, hvilket normalt fører til et emulgeringssystem.

"Oiling out" er normalt et kinetisk fænomen (afhængigt af afkølingshastighed, oversaturation, nukleationskinetik, omrøring og urenhedsniveauer). Pålidelig detektion af "oiling out", for eksempel med EasyViewer, en effektiv såningsstrategi og langsom skabelse af oversaturation er ofte succesfulde tiltag til at undgå "oiling out".

En LLPS på grund af et uopløselighedsområde er et termodynamisk fænomen (afhængigt af systemets temperatur, koncentration og opløselighedsevne), og faseskillelse vil forekomme uafhængigt af omrøring, urenheder, nukleationskinetik eller hastigheden af oversaturationsdannelse.

At tilsætte frø til en "oiling out"-proces er normalt et godt tiltag for at forhindre "oiling out". Dog vil tilsætning af frø i en emulsion forårsaget af et uopløselighedsområde føre til frøopløsning og vil ikke starte krystalliseringsprocessen.

Eksemplet til venstre viser, at i de fleste tilfælde er de eneste muligheder for at omgå uopløselighedsområdet at ændre solutkoncentrationen eller at drive systemet ved en anden temperaturprofil. Ved 25 % faststofkoncentration rammer temperaturforløbet uopløselighedsområdet, og der dannes en emulsion (billede 5c), som senere størkner (billede 5d), hvilket efterlader meget lidt opløsningskoncentration til krystalvækst. Ved 5 % faststofkoncentration rammer temperaturforløbet ikke uopløselighedsområdet (billede 5a). Krystaller nukleerer lige under 0° C og vokser til en stor partikelstørrelse.

METTLER TOLEDO tilbyder en række værktøjer til at skabe en krystalliseringsarbejdsstation, som gør det muligt for forskere at opnå maksimal videnskabelig information fra et enkelt eksperiment i en centraliseret softwaresuite. Process Analytical Technology (PAT) giver følgende information:

• Automatiserede reaktorer: EasyMax, OptiMax, RC1 reaktionskalorimetre og RX-10 leverer 24/7 præcis kontrol og registrering af procesparametre, inklusive optagelse af krystalliseringsentalpier, så forskere trygt kan identificere kritiske procesparametre (CPP'er)
  
• EasyViewer: Et probe-baseret billedværktøj med billedanalyse til at fange højopløsningsbilleder og beregne krystal-, partikel- og dråbestørrelsesfordelinger, som de naturligt forekommer i processen
  
• ParticleTrack: Statistisk, meget robust partikelmekanisme-fingeraftryk gennem partikelstørrelse og antal fremskynder succesfuld opskalering fra laboratorium til fuld ATEX-rate anlægsskala
  
• ReactRaman: In-situ Raman-spektroskopi giver molekylær og strukturel information, som hjælper forskere med at forstå komplekse polymorfe landskaber og hvordan man vælger procesparametre for altid at opnå den ønskede krystalform
  
• ReactIR: Real-time FTIR-spektroskopi giver nøgleinformation om koncentrations- og oversaturationsniveauer, metastabil zones bredde, desaturationskinetik og krystalliseringsendepunkt, så krystalliseringsprocesser kan køres gentagne gange til et ønsket mål-endepunkt hver gang
  
• iC Software: Muliggør interoperabilitet mellem alle PAT-værktøjer, så alle prober og reaktorer kan kommunikere problemfrit, og al analytisk information (størrelse, form, oversaturation osv.) bliver en proceskontrolparameter

I dette webinar forklarer en ledende forsker fra Eli Lilly deres erfaringer med Liquid-Liquid Phase Separation og de uønskede konsekvenser, såsom sekundær nukleation, dårlig filtreringsydelse, lav krystalrenhed og utilfredsstillende udbytte. Derudover præsenteres en metode til systematisk at studere oiling out-fænomener for at overvinde disse udfordringer og potentielt drage fordel af oiling out-effekten. To casestudier beskriver løsninger for:

• En sfærisk størkning og reduceret overfladeareal, som førte til sekundær nukleation og dårlig filtrering
• En stærk grad af agglomeration efter oiling out, som førte til en dårlig urenhedsprofil og reduceret udbytte

Denne præsentation fra Bristol-Myers Squibb forklarer, hvordan arbejde med høje opløste koncentrationer kan føre til metastabile Liquid-Liquid Phase Separations (LLPS) i blandbare opløsningsmiddelsystemer under batchdrift. Oplægget beskriver potentielle bivirkninger af dette fænomen som ukontrolleret nukleation og vækst, utilstrækkelig urenhedsafvisning, opløsningsmiddelindfangning i produktet og morfologiske uoverensstemmelser i de faste stoffer.

En kombineret tilgang med Population Balance Modelling (PBM), Process Analytical Technology (PAT) og udvikling af en kontinuerlig krystalliseringsproces kunne med succes overvinde udfordringerne ved oiling out, hvilket hjalp procesingeniører med at skabe en robust krystalliseringsprocedure.