MSMPR krystallisator

MSMPR-krystallisatoren (Mixed-Suspension, Mixed-Product-Removal) foretrækkes til kontinuerlig krystallisering, da dens anvendelse kan resultere i højere udbytter, reducerede produktionsomkostninger og forbedret produktkvalitet. Dens betydning ligger i dens evne til at opretholde en konstant suspension af krystaller i væskefasen, hvilket fremmer ensartet krystalvækst og forhindrer tilsmudsning og afskalning.

MSMPR-krystallisatoren fjerner løbende krystaller og moderluden fra krystallisatoren, som filtreres og returneres til krystallisatoren. MSMPR-krystallisatoren muliggør produktion af krystaller med en bestemt størrelse og form, hvilket gør den ideel til brug i medicinal-, kemi- og fødevareindustrien, hvor renheden af det endelige produkt er kritisk. 

EasyMax™ og OptiMax™  automatiserede laboratoriereaktorer kan konfigureres til at blive brugt som batch-, kontinuerlige eller MSMPR-krystallisatorer, hvilket gør det muligt for forskere at få mest muligt ud af deres udstyr og giver fleksibilitet til forskellige applikationer. 

Disse brugervenlige platforme udfører nøjagtigt opskrifter og kontrollerer præcist reaktionsparametre, hvilket resulterer i meget reproducerbare reaktioner. Eksperimentelle procedurer kan køres uden opsyn døgnet rundt og automatisk registrere data, så de er klar til øjeblikkelig deling.

Martha Grover fra Georgia Institute of Technology præsenterer en procesmodel af et pilotanlæg, der omfattede en MSMPR-reaktor-krystallisator ved at koble relevante reaktions- og krystallisationskinetiske modeller, informeret af in-situ procesanalytiske teknologier (PAT). Processimuleringer blev derefter brugt til at vurdere samspillet mellem forskellige procesattributter.  en MSMPR-reaktorkrystallisator, en separator og en filtreringsenhed blev konstrueret til kontinuerlig produktion af beta-lactam-antibiotiske krystaller.

METTLER TOLEDO er en førende leverandør af præcisionsinstrumenter og -udstyr, herunder MSMPR-krystallisatorer i laboratorieskala. Sammen med forskellige konfigurerbare MSMPR-krystallisatorer og reaktorer kan PAT-værktøjer i realtid integreres for at lette kontinuerlige krystalliseringsundersøgelser :

1. Partikelstørrelsesanalysatorer: Inline partikelkarakterisering er afgørende for vellykket udvikling af krystallisationsprocesser, da den løbende kan overvåge partikelstørrelse, form og antal in situ, hvilket giver øjeblikkelig procesforståelse og direkte forbinder procesparametre med partikelmekanismer for at undgå procesrisici og producere bedre partikler hurtigere. Interoperabiliteten mellem MSMPR-krystallisatorer og sondebaserede partikelstørrelsesanalysatorer som EasyViewer™ og ParticleTrack™ giver forskere mulighed for at etablere feedbackkontrolsløjfer til styring af partikelstørrelse eller antalskontrolleret køling. Dette system gør det også muligt at regulere doseringshastigheder for antiopløsningsmidler for at reducere den uønskede dannelse af partikler, såsom overskydende fines.
2. FTIR- og Raman-spektrometre: MSMPR-krystallisatorer kan parres med in-situ spektroskopiinstrumenter såsom ReactIR™ og ReactRaman™ for at give opløsningskoncentration, overmætning og krystalforminformation i realtid under krystallisationsprocesser.Denne teknologi gør det muligt for forskere at få en dybere forståelse af de underliggende mekanismer for MSMPR-krystallisation, hvilket fører til forbedret procesydelse og krystalkvalitet.
3. Kemisk reaktionsprøvetagning: Automatiseret og uovervåget prøveudtagning leverer prøver af høj kvalitet dag og nat til standard offline analyse, såsom HPLC. EasySampler™ med EasyFrit giver mulighed for selektiv prøveudtagning af opløsningsfasen på trods af tilstedeværelsen af suspenderede partikler.
4. Modelleringssoftware: At opnå væsentlige kvalitetsegenskaber i krystallisationer kræver korrekt design, da adskillige faktorer interagerer for at påvirke krystalstørrelse, partikelstørrelsesfordeling, polymorfisme og andre egenskaber. Dynochem-modelleringssoftware® bruger data fra offline og in-situ analytiske målinger til at karakterisere opløseligheden og kinetik af krystallisation , der kan anvendes til at forudsige kontinuerlig krystallisation i flertrins MSMPR'er, tillade mere effektivt design og drift af krystallisatorer og lette optimering af såning og opskalering.

METTLER TOLEDOs bidrag til MSMPR-krystallisering har ført til forbedret processtyring, hurtigere procesudvikling og bedre krystalkvalitet, hvilket gør det til vigtige teknologier til en lang række anvendelser i forskellige brancher.

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Risikoovervejelser ved udvikling af et kontinuerligt krystallisationssystem til carbamazepin. Organisk procesforskning og -udvikling, 21(7), 1021-1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

Kontinuerlig fremstilling (CM) er en ny teknologi inden for den farmaceutiske fremstillingssektor, og en forståelse af indvirkningen på produktkvaliteten udvikler sig. Som det sidste rensnings- og isoleringstrin har krystallisation en betydelig indflydelse på de endelige fysisk-kemiske egenskaber af lægemiddelstoffer og betragtes som et kritisk procestrin for at opnå kontinuerlig fremstilling af lægemiddelstoffer. Selvom mange publikationer tidligere fokuserede på forskellige innovative teknikker til løbende at fremstille krystaller med ønskede egenskaber, er tekniske vanskeligheder såsom systemdesign, automatisering og integration med procesanalytiske teknologiværktøjer (PAT) ikke blevet grundigt diskuteret. Her fokuserer forskerne på, hvordan man kan udvikle et kontinuerligt krystallisationssystem ud fra et procesteknisk perspektiv og de relaterede risikoovervejelser om produktkvalitet.

Specifikt beskriver de en automatiseret to-trins blandet suspension, blandet produktfjernelse (MSMPR) krystallisationsplatform for en modelforbindelse (carbamazepin, CBZ), der udviser flere polymorfer. Krystalliseringsprocessen omfatter integration af PAT-værktøjer (online Raman-mikroskopi og Focused Beam Reflectance Measurement-FBRM) til overvågning i realtid.

En række casestudier blev udført for at evaluere ydeevnen af det kontinuerlige system og PAT-værktøjer. Specifikt betragtes trækningsskemaer, gylletransport og variationer af procesvariabler som de tre vigtigste risikoområder for kontinuerlig udvikling af krystalliseringsprocesser. Det konceptuelle kontinuerlige krystalliseringssystem bruger feedback/feedforward-kontroller til at opnå konstante niveauer i krystallisatorer, et centraliseret automatiseringsprogram og PAT-overvågning for polymorfer og partikelstørrelsesfordeling (Raman og FBRM).

Dette forskningsskalasystem kan bruges til at evaluere koncepter for udvikling af kontrolstrategi og procesrisici. I øjeblikket er systemet med succes demonstreret til at udføre to-trins kølekrystallisering af CBZ. Foreløbige undersøgelser indikerer, at et niveaukontrolsystem med konfiguration af fjernelse af bundtræk og skiftende filtreringsopsætning kan give et driftsgrundlag.