Guide til krystallisationsudvikling
Kontrol af tilsætningshastigheder
Med in situ-overmætningsprofilering
Overmætning skabes ved at reducere opløseligheden af produktet i opløsning, typisk ved afkøling eller tilsætning af et anti-opløsningsmiddel. Den hastighed, hvormed en opløsning afkøles, eller anti-opløsningsmiddel tilsættes, påvirker direkte niveauet af overmætning.
I dette eksempel fremstilles umættede opløsninger af benzosyre i ethanol-vand-blandinger, og der tilsættes vand med en fast hastighed på henholdsvis 0,1 g/s og 0,2 g/s ved en fast temperatur på 25 °C. Væskekoncentrationen måles i realtid med in situ FTIR-spektroskopi. I figuren til højre vises opløselighedskurven for benzosyre i ethanol-vand-blandinger sammen med desupersatureringsprofiler for hvert forsøg. Desupersatureringsprofilen viser, at opløsningen begynder i det umættede område. Når vand tilsættes, bevæger processen sig forbi opløselighedskurven ind i det overmættede område. Væskekoncentrationen falder ved krystaldannelse og forbliver tæt på opløselighedskurven. Ved afslutningen af perioden med tilsætning af anti-opløsningsmiddel falder væskekoncentrationen til opløselighedskurven. Når anti-opløsningsmidlet tilsættes med den hurtigere hastighed, er overmætningsniveauet højere gennem hele processen - som følge af en opbygning, der ikke kan afhjælpes hurtigt nok gennem krystalvækst og kimdannelse.
Optimer procesparametre
For at kontrollere overmætning og størrelse
I dette forsøg påvirker ændring af procesparametre og overmætning både krystalstørrelse og -form. Billeder taget med PVM-teknologi (ParticleView) ved afslutningen af hvert forsøg illustrerer dette punkt (vist til højre). Den langsomme tilsætningshastighed giver store, veldefinerede aflange plader, mens den hurtige tilsætningshastighed giver fine nåle, som let agglomererer. Dette resultat viser, at det ved at ændre overmætningen i et krystalliseringssystem er muligt at ændre krystalstørrelse, -form og graden af agglomerering. Dette viser også vigtigheden af at forstå og kontrollere det rådende niveau af overmætning.
Dette enkle eksempel illustrerer et afgørende princip:
- For at fremstille store krystaller skal overmætning genereres langsomt
- For at fremstille små krystaller skal overmætning genereres hurtigt
Udfordringer ved overmætning
Renhed og opskalering
Kontrol af tilsætningshastigheder for antisolvent for at styre krystalstørrelsen er velkendt og bygger på solide videnskabelige principper. Effektiv og evidensbaseret udvikling og forbedring af krystalliseringsprocesser er imidlertid mere nuanceret. For eksempel kan generering af overmætning med høj hastighed føre til dannelse af uønskede urenheder i form af forbigående olie-faser (a) eller uønskede polymorfe former (b). Tilsvarende kan cyklustid ikke altid ofres i et forsøg på at generere store krystaller, hvilket betyder, at ekstremt langsomme kølings- eller antisolvent-tilsætningshastigheder ikke er mulige.
Optimering af krystallisering med overmætningskontrol
Der præsenteres en metode, som muliggør kalibrering-fri brug af in situ ATR-FTIR-spektre til produktion og kontrol af kvalitative overmætningsforløb.
Teknologier til at overvåge, optimere og kontrollere
Krystalliseringsenhedsoperationer giver en unik mulighed for at målrette og kontrollere en optimeret krystalstørrelses- og formfordeling for at:
- Reducere filtrerings- og tørretider
- Undgå problemer med opbevaring, transport og holdbarhed
- Sikre en ensartet og gentagelig proces til lavere omkostninger
Applikationer
Anvendelser af tilsætning af antisolvent ved overmætning
Overmætningskontrol optimerer krystalstørrelse og -form
Krystallisationskinetik karakteriseres ved to dominerende processer, kimdannelse og vækstkinetik, som forekommer under krystallisation fra opløsning. Kimdannelseskinetik beskriver hastigheden, hvormed en stabil kim dannes. Vækstkinetik definerer hastigheden, hvormed en stabil kim vokser til en makroskopisk krystal. Avancerede teknikker giver temperaturkontrol til at ændre overmætning samt krystalstørrelse og -form.
Overvågning i realtid til modellering og kontrol
Kontinuerlig krystallisation muliggøres af fremskridt inden for procesmodellering og krystallisatordesign, som udnytter muligheden for at styre krystalstørrelsesfordelingen i realtid ved direkte at overvåge krystalpopulationen.
Hvordan tilsætning af opløsningsmiddel kan kontrollere krystalstørrelse og antal
Ved antisolventkrystallisering påvirker hastigheden for tilsætning af opløsningsmiddel, tilsætningsstedet og blandingen den lokale supersaturation i en beholder eller et rør. Forskere og ingeniører ændrer krystallernes størrelse og antal ved at justere protokoller for tilsætning af antisolvent og niveauet af supersaturation.
Skab overmætning og bestem det endelige krystalprodukt
En veludviklet batchkrystallisationsproces er en proces, der med succes kan opskaleres til produktionsskala - og dermed give den ønskede krystalstørrelsesfordeling, udbytte, form og renhed. Optimering af batchkrystallisation kræver, at man opretholder tilstrækkelig kontrol over krystalliserens temperatur (eller opløsningssammensætning).
Byggestenene i krystallisation
Krystalliseringskurver for opløselighed bruges ofte til at illustrere forholdet mellem opløselighed, temperatur og typen af opløsningsmiddel. Ved at afbilde temperatur mod opløselighed kan forskere skabe det grundlag, der er nødvendigt for at udvikle den ønskede krystallisationsproces. Når et passende opløsningsmiddel er valgt, bliver opløselighedskurven et vigtigt værktøj til udviklingen af en effektiv krystallisationsproces.
Forbedre krystalliseringseksperimenter med præcis kontrol
MSMPR-krystallisatoren (Mixed Suspension Mixed Product Removal) er en type krystallisator, der bruges i industrielle processer til at fremstille krystaller med høj renhed.
Udvind laktose med højt udbytte og en skalerbar proces
Laktosekrystallisering er en industriel praksis til at adskille laktose fra valleopløsninger via kontrolleret krystallisering.
Skab Strukturerede, Ordnede Gitterstrukturer for Komplekse Makromolekyler
Proteinkrystallisering er handlingen og metoden til at skabe strukturerede, ordnede gitterstrukturer for ofte komplekse makromolekyler.
Design og optimer seeding-protokol for forbedret batchkonsistens
Såning er et af de mest kritiske trin i optimering af krystalliseringsadfærd. Ved udformning af en såningsstrategi skal parametre som frøstørrelse, frøbelastning (masse) og frøtilsætningstemperatur tages i betragtning. Disse parametre optimeres generelt baseret på proceskinetik og de ønskede endelige partikelegenskaber og skal forblive konsistente under opskalering og teknologioverførsel.
Registrer og forhindre oliering (væske-væske faseadskillelse)
Væske-væske faseadskillelse, eller oliering, er en ofte svær at opdage partikelmekanisme, der kan forekomme under krystalliseringsprocesser.
Forbedr krystallisering med inline-måling af partikelstørrelse, -form og -antal
In-process probe-baserede teknologier anvendes til at følge ændringer i partikelstørrelse og -form ved fuld koncentration uden behov for fortynding eller ekstraktion. Ved at følge hastigheden og graden af ændringer i partikler og krystaller i realtid kan de korrekte procesparametre til krystallisationsydelse optimeres.
Opskalering af omrøring, dosering og krystallisering
Ændring af skalaen eller blandingsforholdene i en krystallisator kan direkte påvirke kinetik af krystallisationsprocessen og den endelige krystalstørrelse. Varme- og masseoverførselseffekter er vigtige at overveje for henholdsvis køle- og antiopløsningsmiddelsystemer, hvor temperatur- eller koncentrationsgradienter kan producere inhomogenitet i det fremherskende niveau af overmætning.
Forstå polymorfi og betydningen af procesparametre
Krystalpolymorfi beskriver et stofs evne til at krystallisere i flere enhedscellekonfigurationer, som ofte har forskellige fysiske egenskaber.
Drivkraften for krystallisering
Oversaturation opstår, når en opløsning indeholder mere opløst stof, end der termodynamisk burde være muligt under systemets betingelser. Oversaturation betragtes som en vigtig drivkraft for krystallisering.
Optimering af krystalegenskaber og procespræstation
Genkrystallisering er en teknik, der bruges til at rense faste forbindelser ved at opløse dem i et varmt opløsningsmiddel og lade opløsningen køle af. Under denne proces danner forbindelsen rene krystaller, når opløsningsmidlet køler af, mens urenheder udelukkes. Krystallerne opsamles derefter, vaskes og tørres, hvilket resulterer i et renset fast produkt. Genkrystallisering er en væsentlig metode til at opnå høje renhedsniveauer i faste forbindelser.
Krystallisationskinetik karakteriseres ved to dominerende processer, kimdannelse og vækstkinetik, som forekommer under krystallisation fra opløsning. Kimdannelseskinetik beskriver hastigheden, hvormed en stabil kim dannes. Vækstkinetik definerer hastigheden, hvormed en stabil kim vokser til en makroskopisk krystal. Avancerede teknikker giver temperaturkontrol til at ændre overmætning samt krystalstørrelse og -form.
Ved antisolventkrystallisering påvirker hastigheden for tilsætning af opløsningsmiddel, tilsætningsstedet og blandingen den lokale supersaturation i en beholder eller et rør. Forskere og ingeniører ændrer krystallernes størrelse og antal ved at justere protokoller for tilsætning af antisolvent og niveauet af supersaturation.
En veludviklet batchkrystallisationsproces er en proces, der med succes kan opskaleres til produktionsskala - og dermed give den ønskede krystalstørrelsesfordeling, udbytte, form og renhed. Optimering af batchkrystallisation kræver, at man opretholder tilstrækkelig kontrol over krystalliserens temperatur (eller opløsningssammensætning).
Krystalliseringskurver for opløselighed bruges ofte til at illustrere forholdet mellem opløselighed, temperatur og typen af opløsningsmiddel. Ved at afbilde temperatur mod opløselighed kan forskere skabe det grundlag, der er nødvendigt for at udvikle den ønskede krystallisationsproces. Når et passende opløsningsmiddel er valgt, bliver opløselighedskurven et vigtigt værktøj til udviklingen af en effektiv krystallisationsproces.
Såning er et af de mest kritiske trin i optimering af krystalliseringsadfærd. Ved udformning af en såningsstrategi skal parametre som frøstørrelse, frøbelastning (masse) og frøtilsætningstemperatur tages i betragtning. Disse parametre optimeres generelt baseret på proceskinetik og de ønskede endelige partikelegenskaber og skal forblive konsistente under opskalering og teknologioverførsel.
In-process probe-baserede teknologier anvendes til at følge ændringer i partikelstørrelse og -form ved fuld koncentration uden behov for fortynding eller ekstraktion. Ved at følge hastigheden og graden af ændringer i partikler og krystaller i realtid kan de korrekte procesparametre til krystallisationsydelse optimeres.
Ændring af skalaen eller blandingsforholdene i en krystallisator kan direkte påvirke kinetik af krystallisationsprocessen og den endelige krystalstørrelse. Varme- og masseoverførselseffekter er vigtige at overveje for henholdsvis køle- og antiopløsningsmiddelsystemer, hvor temperatur- eller koncentrationsgradienter kan producere inhomogenitet i det fremherskende niveau af overmætning.
Genkrystallisering er en teknik, der bruges til at rense faste forbindelser ved at opløse dem i et varmt opløsningsmiddel og lade opløsningen køle af. Under denne proces danner forbindelsen rene krystaller, når opløsningsmidlet køler af, mens urenheder udelukkes. Krystallerne opsamles derefter, vaskes og tørres, hvilket resulterer i et renset fast produkt. Genkrystallisering er en væsentlig metode til at opnå høje renhedsniveauer i faste forbindelser.
Publikationer
Publikationer om tilsætning af antisolvent ved overmætning
Hvidbøger
Dynamiske mekanismer, der er afgørende for at forstå krystalliseringsprocesser, kan nu observeres med in situ-mikroskopi. Et white paper forklarer, hv...
Kvaliteten af en krystalliseringsproces har stor indflydelse på kvaliteten af det endelige produkt. Vores nye white paper introducerer dig for grundla...
Dette white paper behandler strategier for at optimere krystalstørrelsesfordeling under procesudvikling og fremstilling.
Industriel krystallisering er et vigtigt adskillelses- og rensningstrin i den kemiske industri. Et white paper viser, hvordan inline-partielteknologi...
Såning er et vigtigt skridt i optimeringen af en krystallisationsproces, der sikrer en ensartet filtreringshastighed, udbytte, polymorf form og partik...
Scale-up of crystallization is notoriously complicated and companies are under pressure to develop scalable crystallization processes faster - at lowe...
This white paper demonstrates the methodology chemists use to optimize critical crystallization parameters such as temperature profile, addition rates...
Dette white paper diskuterer partikelstørrelsesanalyse og sammenligner traditionelle offline-metoder med nyere in-process-teknikker. Metoder under pro...
Webinarer
Eric Fang of Snapdragon discusses how continuous flow chemistry is applicable across the entire value chain. Early implementation of continuous flow...
This webinar introduces case studies and highlights best practices used to overcome crystallization and precipitation challenges. The focus will be on...
The webinar focuses on a semi-quantitative method for the optimization and scale-up of hydrodynamically limited anti-solvent crystallization process....
This webinar introduces case studies and highlights best practices used to overcome crystallization and precipitation challenges. The focus will be on...
Citeringer
Crystallization and precipitation citation list and publications
Relaterede produkter
Teknologi til brug af antisolvent til krystallisering
ReactIR
In-situ FTIR-spektrometre gør det muligt for forskere at få indsigt i deres reaktioner og processer i en lang række applikationer. Optimer reaktionsvariabler med inline FTIR-instru...
Analysatorer til partikelstørrelse
Forstå, optimer og kontroller partikler og dråber i realtid med inline-partikelstørrelsesanalysatorer.
Reaktion kalorimetre
Reaktionskalorimetre måler mængden af energi, der frigives eller absorberes af en kemisk eller fysisk reaktion i kemisk og farmaceutisk udvikling.