Jaký je rozdíl mezi vsádkovou a kontinuální krystalizací?

Dávková a kontinuální krystalizace jsou dva různé způsoby výroby pevných materiálů, přičemž dávková krystalizace je diskontinuální proces, který je řízen úpravou různých parametrů, a kontinuální krystalizace je kontinuální proces, který je řízen úpravou rychlosti posuvu a průtoku. Kontinuální krystalizace je obecně účinnější a produkuje jednotnější krystaly, ale vyžaduje specializované vybavení. Hlavní rozdíly mezi vsádkovou a kontinuální krystalizací jsou následující: Proces: Dávková krystalizace je diskontinuální proces, což znamená, že proces krystalizace se provádí v jedné dávce, počínaje kapalným roztokem, poté se roztok ochladí nebo odpaří, aby se vyvolala krystalizace, a nakonec se oddělí krystaly od matečného louhu. Naproti tomu kontinuální krystalizace je kontinuální proces, což znamená, že kapalný roztok je kontinuálně přiváděn do krystalizátoru a krystaly jsou kontinuálně oddělovány od matečného louhu. Řízení: Při dávkové krystalizaci je proces řízen úpravou parametrů, jako je teplota, koncentrace a míchání, které může být obtížné důsledně udržovat mezi šaržemi. Naproti tomu kontinuální krystalizaci lze snadněji řídit úpravou rychlosti posuvu, průtoků a doby zdržení v krystalizátoru, kterou lze sledovat a upravovat v reálném čase. Efektivita: Kontinuální krystalizace je obecně účinnější než dávková krystalizace, protože může produkovat vyšší výtěžek produktu za kratší dobu. Kontinuální krystalizace může navíc vést k jednotnějším velikostem a tvarům krystalů, což může být důležité pro určité aplikace. Vybavení: Dávková krystalizace obvykle vyžaduje větší nádoby, aby se do nich vešla celá šarže, zatímco kontinuální krystalizace může být prováděna v menších nádobách, které lze podle potřeby zvětšovat nebo zmenšovat.

Jaký je rozdíl mezi chlazením a odpařovací krystalizací?

Chlazení a odpařovací krystalizace jsou dvě běžné metody oddělování pevných materiálů od kapalného roztoku. Chladící krystalizace zahrnuje ochlazení roztoku na teplotu pod bodem nasycení rozpuštěné látky, zatímco odpařovací krystalizace zahrnuje zahřátí roztoku, aby se odpařilo rozpouštědlo a zvýšila koncentrace rozpuštěné látky. Volba mezi těmito dvěma metodami závisí na faktorech, jako je rozpustnost rozpuštěné látky, obsah nečistot a požadovaná spotřeba energie. Hlavní rozdíly mezi chlazením a odpařovací krystalizací jsou: Princip: Chladicí krystalizace je založena na principu, že rozpustnost látky klesá s klesající teplotou roztoku. V tomto procesu se kapalný roztok ochladí na bod, kdy koncentrace rozpuštěné látky překročí bod nasycení, což vede k tvorbě krystalů. Na druhou stranu je krystalizace odpařováním založena na principu, že rozpustnost látky klesá s klesající koncentrací rozpouštědla v důsledku odpařování. V tomto procesu se kapalný roztok zahřívá, aby se odpařilo rozpouštědlo, a jak se koncentrace rozpuštěné látky v roztoku zvyšuje, začnou se tvořit krystaly. Teplota: Při chladící krystalizaci se kapalný roztok ochladí na teplotu pod bodem nasycení rozpuštěné látky, čehož lze dosáhnout různými způsoby chlazení, jako jsou výměníky tepla nebo chladicí systémy. Naproti tomu při odpařovací krystalizaci se kapalný roztok zahřívá, aby se zvýšila koncentrace rozpuštěné látky, dokud se rozpouštědlo neodpaří a nezanechá za sebou koncentrovaný roztok, který nakonec vytvoří krystaly. Spotřeba energie: Chladicí krystalizace obvykle vyžaduje méně energie než krystalizace odpařováním, protože procesu chlazení lze dosáhnout pomocí jednoduchých metod chlazení. Naproti tomu krystalizace odpařováním vyžaduje více energie, protože rozpouštědlo se musí odpařit, což vyžaduje další tepelný příkon. Čistota: Odpařovací krystalizace je obecně účinnější než chladící krystalizace při oddělování nečistot z krystalického produktu, protože nečistoty zůstávají v koncentrovaném roztoku, který je odstraněn během procesu odpařování. Naproti tomu chladící krystalizace s větší pravděpodobností vnese nečistoty do krystalického produktu.

Jaký typ krystalizátoru se ve farmaceutickém průmyslu používá nejčastěji?

Pro farmaceutické aplikace se nejčastěji používají reaktory MSMPR a reaktory s pístovým tokem, aby se dosáhlo kontinuální výroby. Zjistěte více o chemii s kontinuálním tokem. Kromě MSMPR existuje několik dalších typů krystalizátorů, z nichž některé jsou: Kontinuální krystalizátory : Pracují v kontinuálním režimu a jsou vhodné pro procesy, které vyžadují velké množství produktu Vsádkové krystalizátory : Pracují v dávkovém režimu a jsou vhodné pro procesy, které vyžadují malé množství produktu Chladicí krystalizátory: Při generování krystalů se spoléhají na chlazení a používají se v procesech, kde je produkt vysoce rozpustný v rozpouštědle. Odpařovací krystalizátory: Při vytváření krystalů se spoléhají na odpařování a používají se v procesech, kde produkt není vysoce rozpustný v rozpouštědle. Vakuové krystalizátory: Pracují ve vakuu a používají se v procesech, kde je produkt citlivý na teplo Krystalizátory s vířivou trubicí: Pomocí rotující trubice vytvořte vířící proud přesyceného roztoku, který podporuje růst krystalů Krystalizátory přepážek sacích trubic: Použijte savku a řadu přepážek k řízení růstu krystalů a podpoře rovnoměrnosti velikosti krystalů Krystalizátory s fluidním ložem: Zavěste krystaly do fluidního lože, aby se podpořil růst krystalů a zabránilo se aglomeraci Krystalizátory s výlevkou: Použijte hubené lože k podpoře růstu krystalů a zabránění aglomeraci

Krystalizátor MSMPR

Co je krystalizér MSMPR?

Krystalizátor se smíšenou suspenzí, odstraněním smíšených produktů (MSMPR) je oblíbený pro kontinuální krystalizaci, protože jeho použití může vést k vyšším výnosům, nižším výrobním nákladům a lepší kvalitě produktu. Jeho význam spočívá v jeho schopnosti udržovat konstantní suspenzi krystalů v kapalné fázi, což podporuje rovnoměrný růst krystalů a zabraňuje zanášení a tvorbě vodního kamene.

Krystalizátor MSMPR kontinuálně odstraňuje krystaly a matečný louh z krystalizátoru, který je filtrován a vrácen zpět do krystalizátoru. Krystalizátor MSMPR umožňuje výrobu krystalů specifické velikosti a tvaru, takže je ideální pro použití ve farmaceutickém, chemickém a potravinářském průmyslu, kde je rozhodující čistota konečného produktu.

Jak funguje krystalizátor MSMPR?

Proces krystalizace MSMPR zahrnuje suspenzi zárodečných krystalů v přesyceném roztoku, který se kontinuálně míchá, aby se udržela homogenní koncentrace krystalů v celém reaktoru. Proces také zahrnuje nepřetržité odstraňování krystalů z reaktoru, aby se zabránilo přemnožení a udržela se úzká distribuce velikosti.

Základní princip činnosti krystalizátoru MSMPR lze shrnout následovně:

Připraví se přesycený roztok rozpuštěné látky, obvykle rozpuštěním rozpuštěné látky v rozpouštědle při vysoké teplotě a následným ochlazením roztoku na nižší teplotu, aby se dosáhlo přesycení.
Do přesyceného roztoku se přidávají zárodečné krystaly, aby se zahájil růst krystalů. Semenné krystaly fungují jako nukleační místa, na kterých může rozpuštěná látka krystalizovat.
Směs zárodečných krystalů a přesyceného roztoku se nepřetržitě míchá, aby se zabránilo tvorbě velkých krystalů a aby se udržela homogenní koncentrace krystalů v celém reaktoru.
Krystaly jsou kontinuálně odstraňovány z reaktoru filtrem nebo odstředivkou, aby se zabránilo přerůstání a udržela se úzká distribuce velikosti. Odstraněné krystaly se poté promyjí a vysuší, aby se získal konečný produkt.

Klíčovou výhodou krystalizátoru MSMPR je, že umožňuje výrobu vysoce čistých krystalů s úzkou distribucí velikosti. Díky nepřetržitému míchání a odebírání produktů jsou procesy založeny spíše na čase než na objemu, což umožňuje efektivní výrobu a škálovatelnost.

Klíčové vlastnosti krystalizátorů MSMPR

Krystalizátor MSMPR má ve srovnání s jinými krystalizátory několik výhod:

Nepřetržitý provoz: Krystalizátor MSMPR pracuje nepřetržitě a efektivně udržováním konstantní suspenze krystalů v kapalné fázi.
Smíšená suspenze: Udržováním konstantní suspenze krystalů podporuje krystalizátor MSMPR rovnoměrný růst krystalů a zabraňuje zanášení a tvorbě vodního kamene.
Odstranění smíšeného produktu: Krystaly i matečný louh jsou kontinuálně odstraňovány, filtrovány a poté vráceny do krystalizátoru, čímž se snižuje odpad a spotřeba energie.
Přesná kontrola velikosti a tvaru krystalů: Krystalizátor MSMPR umožňuje přesné řízení velikosti a tvaru krystalů, takže je ideální pro použití v průmyslových odvětvích, kde je rozhodující čistota a jednotnost konečného produktu.
Vysoký výtěžek a snížené výrobní náklady: Použití krystalizátorů MSMPR může vést k vyšším výnosům a nižším výrobním nákladům díky efektivnímu využití materiálů a schopnosti vyrábět krystaly specifické velikosti a tvaru.

Krystalizátory MSMPR

Automatizované laboratorní reaktory pro krystalizační studie

Automatizované laboratorní reaktory EasyMax™ a OptiMax™ lze nakonfigurovat tak, aby mohly být použity jako dávkové, kontinuální nebo MSMPR krystalizátory, což umožňuje výzkumným pracovníkům vytěžit maximum ze svého zařízení a nabízí flexibilitu pro různé aplikace.

Tyto snadno použitelné platformy přesně provádějí recepty a přesně řídí parametry reakce, což vede k vysoce reprodukovatelným reakcím. Experimentální postupy lze provádět bez dozoru nepřetržitě a automaticky zaznamenávat data, takže jsou připravena k okamžitému sdílení.

Kinetika krystalizace z krystalizátorů MSMPR

Webinář na vyžádání

Martha Grover z Georgia Institute of Technology prezentuje procesní model pilotního závodu, který zahrnoval reaktor-krystalizátor MSMPR spojením relevantních reakčních a krystalizačních kinetických modelů, informovaných o in-situ procesních analytických technologiích (PAT). Simulace procesu byly poté použity k posouzení interakce mezi různými atributy procesu. V dalším kroku byla pilotní elektrárna s napájecími zásobníky, byl zkonstruován reaktor-krystalizátor MSMPR, separátor a filtrační jednotka pro kontinuální výrobu krystalů beta-laktamových antibiotik.

Krystalizační pracovní stanice MSMPR

Monitorování, modelování a řízení krystalizačních procesů

Společnost METTLER TOLEDO je předním dodavatelem přesných přístrojů a vybavení, včetně laboratorních krystalizátorů MSMPR. Spolu s různými konfigurovatelnými krystalizátory a reaktory MSMPR lze integrovat nástroje PAT v reálném čase, které usnadňují kontinuální krystalizační studie:

Analyzátory velikosti částic: Inline charakterizace částic je nezbytná pro úspěšný vývoj procesu krystalizace, protože může nepřetržitě sledovat velikost, tvar a počet částic in situ, poskytuje okamžité pochopení procesu a přímo propojuje parametry procesu s mechanismy částic, aby se předešlo procesním rizikům a rychleji produkovaly lepší částice. Interoperabilita krystalizátorů MSMPR s analyzátory velikosti částic založenými na sondách, jako jsou EasyViewer™ a ParticleTrack™ , umožňuje vědcům vytvořit zpětnovazební regulační smyčky pro řízení velikosti částic nebo chlazení řízeného počtem. Tento systém také umožňuje regulaci dávkování antirozpouštědel, aby se snížila nežádoucí tvorba částic, jako jsou nadměrné jemné částice.
FTIR a Ramanovy spektrometry: Krystalizátory MSMPR lze spárovat s přístroji pro in-situ spektroskopii, jako jsou ReactIR™ a ReactRaman™ , a poskytovat tak informace o koncentraci roztoku, přesycení a formě krystalů v reálném čase během krystalizačních procesů. Tato technologie umožňuje výzkumníkům získat hlubší pochopení základních mechanismů krystalizace MSMPR, což vede ke zlepšení výkonnosti procesu a kvality krystalů.
Odběr vzorků chemickou reakcí: Automatizovaný a bezobslužný odběr vzorků poskytuje vysoce kvalitní vzorky ve dne i v noci pro standardní offline analýzu, jako je HPLC. EasySampler™ s EasyFrit umožňuje selektivní odběr vzorků z fáze roztoku i přes přítomnost suspendovaných částic.
Modelovací software: Dosažení základních atributů kvality v krystalizacích vyžaduje správný návrh, protože řada faktorů interaguje, které ovlivňují velikost krystalů, distribuci velikosti částic, polymorfismus a další vlastnosti. Modelovací software Dynochem® využívá data z offline a in-situ analytických měření k charakterizaci rozpustnosti a kinetiky krystalizace , kterou lze použít k předpovědi kontinuální krystalizace ve vícestupňových MSMPR, umožňuje efektivnější návrh a provoz krystalizátorů a usnadňuje optimalizaci setí a škálování.

Přínos společnosti METTLER TOLEDO v oblasti krystalizace MSMPR vedl ke zlepšení řízení procesů, rychlejšímu vývoji procesů a lepší kvalitě krystalů, což z nich činí základní technologie pro širokou škálu aplikací v různých průmyslových odvětvích.

Úvahy o rizicích při vývoji kontinuálního krystalizačního systému pro karbamazepin

Doporučená aplikace

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Úvahy o rizicích při vývoji kontinuálního krystalizačního systému pro karbamazepin. Výzkum a vývoj organických procesů, 21(7), 1021–1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

Kontinuální výroba (CM) je nově vznikající technologie ve farmaceutickém výrobním sektoru a pochopení dopadu na kvalitu produktů se vyvíjí. Jako konečný krok čištění a izolace má krystalizace významný vliv na konečné fyzikálně-chemické vlastnosti léčivých látek a je považována za kritický procesní krok k dosažení kontinuální výroby léčivých látek. Ačkoli se mnoho publikací dříve zaměřovalo na různé inovativní techniky kontinuální výroby krystalů s požadovanými vlastnostmi, technické obtíže, jako je návrh systému, automatizace a integrace s nástroji procesní analytické technologie (PAT), nebyly důkladně diskutovány. Zde se výzkumníci zaměřují na to, jak vyvinout systém kontinuální krystalizace z pohledu procesního inženýrství a souvisejících rizik pro kvalitu produktu.

Konkrétně popisují automatizovanou dvoustupňovou krystalizační platformu pro odstranění smíšené suspenze a odstranění smíšených produktů (MSMPR) pro modelovou sloučeninu (karbamazepin, CBZ), která vykazuje více polymorfů. Proces krystalizace zahrnuje integraci nástrojů PAT (online Ramanova mikroskopie a měření odrazivosti zaostřeného paprsku - FBRM) pro monitorování v reálném čase.

Byla provedena řada případových studií s cílem vyhodnotit výkon kontinuálního systému a nástrojů PAT. Konkrétně schémata tažení, transport kejdy a variace procesních proměnných jsou považovány za tři klíčové rizikové oblasti pro vývoj procesu kontinuální krystalizace. Systém kontinuální krystalizace proof-of-concept využívá zpětnovazební/dopředné řízení k dosažení konstantních úrovní v krystalizátorech, centralizovaný automatizační program a monitorování PAT pro polymorfy a distribuci velikosti částic (Raman a FBRM).

Tento systém výzkumných měřítek lze použít k vyhodnocení konceptů vývoje strategie řízení a procesních rizik. V současné době je úspěšně demonstrováno provedení dvoustupňové chladicí krystalizace CBZ. Předběžné studie naznačují, že systém řízení hladiny s konfigurací odstranění suspenze ze spodního tahu a nastavením střídavé filtrace může poskytnout základ provozu.