Reazioni di sintesi

Nei casi più semplici, una reazione di sintesi avviene quando due atomi o due molecole diversi interagiscono tra loro per formare una molecola o un composto differente.  Nella maggior parte dei casi, quando avviene una reazione di sintesi, viene emessa energia e la reazione si definisce esotermica. Tuttavia, è anche possibile che la reazione abbia un esito endotermico. Le reazioni di sintesi sono una delle principali categorie di reazioni chimiche, che comprendono, a titolo esemplificativo, le reazioni di scambio semplice, di doppio scambio o di combustione.

Molte reazioni di sintesi sono molto più complesse di A + B = C. Ad esempio, le reazioni di sintesi organica possono coinvolgere più di due molecole diverse e produrre miscele di prodotti insieme a materiali iniziali non processati. Possono formarsi molecole intermedie che possono a loro volta condurre alla formazione di sottoprodotti. Inoltre, a seconda dell'orientamento che le due molecole dei reattanti assumono al momento della collisione, possono formarsi sia i prodotti desiderati, sia sottoprodotti che possono avere un impatto sulla purezza del prodotto finale.

Esistono numerosi tipi di reazioni di sintesi. Questa categoria di reazioni è probabilmente la più comune in ambito chimico. Ad esempio, le reazioni di sostituzione e addizione elettrofile sono tipi di reazioni molto ampi che contano innumerevoli esempi di reazioni di sintesi.

Quando due o più reattanti si combinano tra loro per formare una molecola più complessa, la composizione della miscela finale prodotta dalla reazione dipende dalle condizioni in cui avviene la reazione. 

Una reazione di sintesi riuscita porta al massimo la creazione delle molecole desiderate e riduce al minimo le molecole dei sottoprodotti. Per portare a termine correttamente le reazioni di sintesi è essenziale comprendere appieno la cinetica e i meccanismi della reazione, oltre agli effetti delle variabili di reazione.

• Qualità di reattanti, reagenti e catalizzatori:  la qualità e la purezza dei materiali iniziali e la presenza di fonti o fornitori stabili di tali materiali sono fondamentali per eseguire correttamente processi e reazioni di sintesi riproducibili.
  
  
• Condizioni di reazione:  poiché le reazioni di sintesi sono sensibili ai parametri di reazione come temperatura, pressione, velocità di agitazione e di dosaggio, è di importanza cruciale controllare accuratamente queste variabili affinché l'esito sia quello desiderato. Il reattore di sintesi chimica EasyMax è dotato di un sistema di controllo automatico dei parametri per garantire l'accuratezza e la ripetibilità dei parametri di reazione.
  
  
• Strumenti:  nel settore farmaceutico, la maggior parte delle reazioni di sintesi viene eseguita in modalità batch. La configurazione fisica dei reattori EasyMax rappresenta un miglioramento rispetto al pallone di reazione a causa di caratteristiche legate all'estensione della superficie e all'efficienza dell'agitazione.  L'esecuzione di reazioni in modalità a flusso continuo si sta diffondendo sempre più rapidamente e la tecnologia di ReactIR consente l'analisi in tempo reale di sintesi in modalità batch e a flusso continuo.
  
  
• Cinetica della reazione:  per garantire l'ottimizzazione del rendimento del prodotto e la riduzione dei sottoprodotti al minimo è cruciale conoscere approfonditamente i tassi di reazione. Mediante la raccolta di grandi quantità di dati, ReactIR semplifica e rende più rapida la misura dei fattori correlati alla cinetica nelle reazioni di sintesi.
  
  
• Isolamento/purezza del prodotto:  nonostante le tecniche di separazione siano alla base dell'isolamento e della purificazione del prodotto, è importante studiare le variabili di reazione per ridurre la presenza di impurezze difficili da separare dal prodotto.  Ottimizzando le variabili di reazione, ReactIR e EasyMax contribuiscono alla riduzione delle impurezze.  Analogamente, è di importanza fondamentale anche comprendere e controllare la cristallizzazione con l'aiuto della tecnologia di ParticleTrack e ParticleView, al fine di garantire la purezza e semplificare l'isolamento dei prodotti desiderati.
  
  
• Sicurezza:  i processi chimici con una rilevanza commerciale richiedono il rispetto, dal laboratorio allo stabilimento, di protocolli che garantiscono un rendimento ottimizzato, profili di impurezza accettabili e un'attività sicura. ReactIR fa fare un passo avanti allo scale-up delle reazioni evidenziando gli effetti delle variabili di reazione sulle prestazioni di sintesi complessive. Grazie alla possibilità di misurare i calori di reazione, la calorimetria di reazione garantisce la sicurezza delle reazioni dallo screening alla reazione, passando per lo scale-up. Le funzioni di analisi  in situ di ReactIR riducono al minimo l'esposizione di ricercatori e tecnici a sostanze chimiche tossiche e reazioni potenzialmente pericolose, eliminando la necessità di prelevare campioni per l'esecuzione di analisi offline. Quando è necessario effettuare analisi offline, EasySampler provvede automaticamente al prelievo e alla diluizione di campioni per HPLC in situ, evitando di dover esporre il personale.

• Reazioni di polimerizzazione
• Reazioni organocatalizzate
• Reazioni catalizzate da metalli
• Reazioni di chimica metallorganica
• Reazioni di chimica a flusso
• Reazioni di progettazione degli esperimenti (DoE)
• Reazioni chimiche a bassa temperatura
• Reazioni chimiche ad alta pressione (idrogenazione)
• Biocatalisi in reazioni catalizzate da enzimi

Singolarmente o riuniti in una workstation chimica integrata, questi strumenti forniscono un sostegno fondamentale per migliorare le reazioni di sintesi:

• Reattori di sintesi chimica (EasyMax e OptiMax)
  Raccolta dati e controllo accurato delle condizioni di reazione, senza dover impegnare un operatore
  
• Spettrometri FTIR e spettrometri Raman
  Monitoraggio in tempo reale e profilazione delle specie reattive fondamentali in funzione del tempo di reazione per agevolare lo studio della cinetica e dei meccanismi di reazione
  
• Campionamento in linea automatico (EasySampler)
  Campionamento rappresentativo di reazioni nel caso in cui sia necessario eseguire analisi offline, senza dover impegnate un operatore
  
• Potente software di analisi (iC)
  Integra i flussi di dati per fornire una comprensione e una gestione dei dati complete

Per ottenere informazioni approfondite sulla cinetica, i meccanismi e i pathway di reazione.  Per contribuire allo scale-up sicuro e ottimizzato delle reazioni chimiche.  Gli spettrometri ReactIR e ReactRaman consentono il monitoraggio in situ in tempo reale delle reazioni chimiche di sintesi in modalità batch e a flusso continuo. 

• Sviluppo di profili di trend in tempo reale per le specie reattive fondamentali: reattanti, intermedi, prodotti e sottoprodotti
• Raccolta di grandi quantità di dati da esaminare mediante metodi di analisi della cinetica tradizionali o analisi della cinetica dello sviluppo della reazione (RPKA)
  
• Monitoraggio di reazioni per le quali il prelievo di un campione per l'analisi offline è difficile, impossibile o sconsigliabile: bassa temperatura, alta temperatura/pressione, reagenti tossici o viscosi, reazioni ad alta energia, sensibilità ad aria/umidità, intermedi transienti
  
• Studio delle fasi chiave di una reazione o un processo, come inizio della reazione, periodo di induzione, accumulazione, conversione e punto finale. Rilevamento di eventuali rallentamenti o attività della reazione
• Rapida determinazione dell'effetto di alcune variabili sulle reazioni
• Studio della più ampia gamma di reazioni chimiche con ReactIR e ReactRaman  scegliendo la tecnica che meglio si adatta alle variabili di reazione e a specifici processi chimici. 
• Migliore comprensione dei processi di cristallizzazione delle soluzioni con ReactRaman, per monitorare la forma cristallografica e il polimorfismo, e ReactIR, per studiare gli effetti dei solventi e la sovrasaturazione. 

Di seguito è riportata una selezione di articoli pubblicati in cui la spettroscopia in situ viene utilizzata per reazioni di sintesi.

• Squitieri, R., Shearn-Nance, G., Hein, J., Shaw, J., "Synthesis of Esters by in Situ Formation and Trapping of Diazoalkanes", J. Org. Chem. 2016, 81, 5278-5284.
• Alison R. Schultz, Sachin Bobade, Philip J. Scott, and Timothy E. Long, "Hydrocarbon-Soluble Piperazine-Containing Dilithium Anionic Initiator for High Cis-1,4 Isoprene Polymerization", Macromol. Chem. Phys. 2018, 219, 1700201.
• Darren Willcox, Ryan Nouch, Alexander Kingsbury, David Robinson, Joe V. Carey, Steve Brough, and Simon Woodward, "Kinetic Analysis of Copper(I)/Feringa-Phosphoramidite Catalyzed AlEt3 1,4-Addition to Cyclohex-2-en-1-one", ACS Catal. 2017, 7, 6901-6908.
• Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez, and Ryan D. Baxter "Radical C-H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors", Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952.
• K. Michael Schäfer, Leonie Reinders, Jan Fiedler, and Mark R. Ringenberg "Twisting and Tilting 1,1'-Bis(dialkylphosphino) ferrocene Bound to Low Valent Tricarbonylmaganese(I to -I)", Inorg. Chem. 2017, 56, 14688-14696.
• Alison R Schultz, Mingtao Chen, Gregory B Fahs, Robert B Moore and Timothy E Long, "Living Anionic Polymerization of 4-Diphenylphosphinostyrene for ABC Triblock Copolymers", Polym. Int. 2017, 66, 52–58.
• Noriki Kutsumura, Yasuaki Koyama, Yuko Suzuki, Ken-ichi Tominaga, Naoshi Yamamoto, Tsuyoshi Saitoh, Yasuyuki Nagumo, and Hiroshi Nagase, "Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton", Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister, and Steven T. Diver, "Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts", Organometallics 2017, 36, 3043-3052.

In una precedente pubblicazione, i ricercatori avevano descritto un metodo catalitico per la sintesi di γ-amminoalcoli chirali mediante la generazione in situ di immine α,β-insature. Affermarono che la scarsità di studi cinetici o meccanicistici sull'addizione relativa 1,2- rispetto a 1,4- di ammine primarie ad aldeidi e chetoni α,β-insaturi. Per approfondire la questione, i ricercatori hanno utilizzato la spettroscopia in situ con ReactIR, unitamente a studi di risonanza magnetica nucleare e calcolo di DFT, per caratterizzare meglio l'addizione di ammine primarie ad aldeidi e chetoni α,β-insaturi (addizione 1,2- rispetto a 1,4-) ed esaminare i tassi relativi di queste reazioni.

I dati ottenuti con ReactIR hanno evidenziato che l'aggiunta di benzilammina alla crotonaldeide, dava luogo esclusivamente all'addizione 1,2-, mentre aggiungendo benzilammina al metil-vinilchetone, si otteneva esclusivamente l'addizione 1,4-.

Calow, A., Carbó, J., Cid, J., Fernández, E., Whiting, A., "Understanding α,β-Unsaturated Imine Formation from Amine Additions to α,β-Unsaturated Aldehydes and Ketones: An Analytical and Theoretical Investigation", J. Org. Chem. 2014, 79, 5163−5172. https://doi.org/10.1021/jo5007366

I reattori di sintesi chimica intelligenti, uniti ai sistemi di campionamento e dosaggio automatici non presidiati, rappresentano un modo semplice e sicuro per controllare accuratamente i parametri di reazione e raccogliere informazioni sulle reazioni in modo costante e senza dover impegnare un operatore.

• Registrazione automatica di passaggi delle ricette, condizioni sperimentali e dati analitici per semplificare la ripetizione degli esperimenti e condividere i risultati con i colleghi
  
• Esecuzione di reazioni a qualsiasi temperatura compresa tra -40 °C e 180 °C senza dover utilizzare bagni di olio o di acqua né mantelli riscaldanti
  
• Configurazione dei comandi relativi ai parametri (come temperatura, dosaggio, campionamento e agitazione) in modo indipendente per ogni recipiente
  
• Controllo accurato e riproducibile per ottenere risultati accurati nelle analisi multiparametriche, ad esempio in caso di progettazione degli esperimenti (DoE) 
  
• Manicotti, reattori in vetro e provette intercambiabili per garantire la flessibilità necessaria per sintetizzare volumi compresi tra 0,5 mL e 1.000 mL
  
   

Di seguito è riportata una selezione di articoli pubblicati sull'uso di workstation automatiche per reazioni di sintesi.

• Mills J. E., Drug Evaluation − Chemical Development, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, L.L.C., Welsh and McKean Roads, Spring House, PA 19440-0776, 2004.
  
• Owen et al., Organic Process Research & Development, 2001, 5, pp. 308-323.
  
• Lewis G. A., Mathieu D., Phan-Tan-Luu R. − Pharmaceutical Experimental Design, Dekker Inc., New York.
  
• Hwang R., Noack R. M. − International Journal of Experimental Design and Process Optimisation, 2011, Vol.2, No.1, pp. 58 − 65.
  
• Guidance for Industry, Q8 (R2) Pharmaceutical Development, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, November 2009, Revision 2.
  
• Charles D. Papageorgiou et al. "Development and Scale-up of an Efficient Miyaura Borylation Process Using Tetrahydroxydiboron" Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 65-74.
  
• Thomas, et al. "Scalable and Selective Preparation of 3, 3′, 5, 5′-Tetramethyl-2, 2′-biphenol." Organic Process Research & Development 21.1 (2016): 79-84.
  
• Buetti-Weekly, Michele T., et al. "Development of a safe and scalable process for the preparation of allyl glyoxalate." Organic Process Research & Development 22.1 (2017): 82-90.
  
• Yang., et al. "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki−Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species." Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359.
  

Quando gli strumenti limitano le possibilità degli esperimenti, l'innovazione si trasforma in una sfida. La complessità delle reazioni di sintesi aumenta giorno dopo giorno. Questo libro bianco spiega in che modo i chimici stanno rispondendo con tecniche innovative:

• Pianificazione ed esecuzione automatiche delle reazioni
• Acquisizione completa dei dati per ogni esperimento
• Strumenti di sintesi in grado di risolvere i problemi più comuni legati agli esperimenti

Per scoprire in che modo gli innovativi strumenti di sintesi combinati con le funzionalità di digitalizzazione del laboratorio sono in grado di rivoluzionare il campo dello sviluppo chimico, scaricate il libro bianco The Modern Synthesis Lab: A New Workplace for Chemists (Il laboratorio di sintesi moderno: un nuovo ambiente di lavoro per i chimici).