Synthèse chimique

Dans le plus simple des cas, une réaction de synthèse se produit lorsque deux atomes ou deux molécules interagissent pour former une molécule ou un composé différents. La plupart du temps, la réaction de synthèse libère de l'énergie, la réaction est alors dite exothermique. Cependant, elle peut aussi donner une réaction endothermique. Les réactions de synthèse constituent l'une des principales catégories de réactions chimiques, qui comprennent les réactions de déplacement simple ou double et les réactions de combustion.

La plupart des réactions de synthèse ne se résument pas à l'équation A + B → C. Par exemple, des réactions de synthèse organique peuvent impliquer plus de deux molécules différentes et des mélanges de produits peuvent apparaître aux côtés des produits de départ qui n'ont pas réagi. Des molécules intermédiaires peuvent se former et entraîner l'apparition de sous-produits. En outre, selon l'orientation des deux molécules réactives qui entrent en collision, la réaction peut donner naissance à la fois au produit désiré et à des sous-produits, susceptibles de dégrader la pureté du produit.

Il existe différents exemples de réactions de synthèse. Ce type de réaction général est peut-être le plus courant en chimie. Par exemple, les réactions de substitution et d'addition nucléophiles et électrophiles constituent des types de réactions très vastes qui produisent d'innombrables exemples de réactions de synthèse.

Lorsque deux réactifs ou plus se combinent pour former une molécule plus complexe, la composition du mélange réactionnel final dépend des conditions de réalisation de la réaction. 

Une réaction de synthèse réussie optimise la création des molécules souhaitées et limite l'apparition de sous-produits. Il est primordial de bien comprendre la cinétique de la réaction, les mécanismes et les effets des variables de la réaction pour assurer la réussite des réactions de synthèse.

• Qualité du substrat, des réactifs et des catalyseurs – La qualité et la pureté des produits de départ et la fiabilité des sources/fournisseurs de ces produits jouent un rôle clé dans la réussite et la reproductibilité des procédés et des réactions de synthèse.
  
  
• Conditions de réaction – Les réactions de synthèse étant sensibles aux paramètres de la réaction, tels que la température, la pression, la vitesse d'agitation et le débit de dosage, il est impératif de contrôler avec exactitude et fidélité ces variables pour obtenir de bons résultats. Le réacteur de synthèse chimique EasyMax assure le contrôle automatisé des paramètres et garantit l'exactitude et la fidélité des paramètres de réaction.
  
  
• Équipement de réaction – Dans le secteur pharmaceutique, la plupart des réactions de synthèse sont réalisées en mode par lot. La configuration physique des réacteurs EasyMax représente une amélioration par rapport aux ballons à fond rond classiques en raison de la surface et de l'efficacité de l'agitation qu'elle offre.  Les procédés en flux continu sont de plus en plus prisés et la technologie ReactIR permet d'analyser en temps réel les synthèses réalisées par lot ou en flux continu.
  
  
• Cinétique de la réaction – Il est essentiel de bien comprendre la vitesse des réactions pour optimiser le rendement et limiter la formation de sous-produits. Grâce à des expériences riches en informations, le système ReactIR simplifie et accélère la mesure des facteurs cinétiques lors des réactions de synthèse.
  
  
• Isolement/pureté des produits – Bien que les techniques de séparation jouent un rôle clé dans l'isolement et la pureté des produits, il est important de comprendre les variables des réactions pour réduire la présence d'impuretés, pouvant se révéler difficiles à séparer.  En optimisant les variables des réactions, l'association des solutions ReactIR et EasyMax contribue à limiter les impuretés.  Il est tout aussi important de comprendre et de contrôler parfaitement la cristallisation grâce aux technologies ParticleTrack et ParticleView pour garantir la pureté des produits souhaités et faciliter leur isolement.
  
  
• Sécurité – Les opérations chimiques essentielles pour le commerce requièrent des protocoles d'extrapolation garantissant un rendement optimal, des profils d'impuretés acceptables et des opérations sûres. Le système ReactIR fait avancer l'extrapolation de réactions en expliquant les effets des variables des réactions sur les performances globales de la synthèse. La calorimétrie réactionnelle garantit la sécurité des réactions du criblage au procédé en passant par l'extrapolation en mesurant la chaleur de réaction. Le système d'analyse in situ ReactIR limite l'exposition des scientifiques et des techniciens aux produits chimiques toxiques et aux réactions potentiellement dangereuses en éliminant l'étape de prélèvement d'échantillons dans le cadre d'analyses hors ligne. En cas d'analyse hors ligne requise, la solution EasySampler assure le prélèvement in situ automatisé et la dilution des échantillons en vue de l'analyse par HPLC, évitant ainsi toute exposition du personnel.

• Réactions de polymérisation
• Réactions organocatalysées
• Réactions catalysées par des métaux
• Chimie organométallique
• Chimie en flux
• Plans d'expérimentation
• Réactions à basse température
• Réactions à pression élevée (hydrogénation)
• Réactions à catalyse enzymatique/biocatalyse

Qu'ils soient utilisés de manière autonome ou intégrés à une station de travail de chimie, ces outils apportent une aide essentielle pour améliorer les réactions de synthèse :

• Réacteurs de synthèse chimique (EasyMax et OptiMax)
  Acquisition et contrôle précis et automatisé des données liées aux conditions de réaction
  
• Spectromètres FTIR et spectromètres Raman
  Suivi et profilage en temps réel des principaux types de réaction en fonction de la durée de la réaction pour faciliter les études cinétiques et mécaniques
  
• Sonde d'échantillonnage automatisée en ligne (EasySampler)
  Échantillonnage représentatif automatisé des réactions en cas d'analyse hors ligne requise
  
• Puissant logiciel analytique (iC)
  Intégration des flux de données pour une compréhension et une gestion complètes des données

Obtenez des informations complètes sur la cinétique et les mécanismes de réaction, ainsi que les voies réactionnelles.  Assurez une extrapolation sûre et optimale des procédés chimiques.  Les spectromètres ReactIR et ReactRaman permettent le suivi en temps réel et in situ des réactions chimiques pour les synthèses par lot et en flux continu. 

• Développez des profils de tendance en temps réel pour les principaux types de réaction : réactifs, produits intermédiaires, produits et sous-produits
• Obtenez des informations exhaustives pour les méthodes d'analyse cinétique classiques ou d'analyse cinétique de l'évolution de la réaction (RPKA)
  
• Suivez les réactions pour lesquelles il est difficile, impossible ou pas souhaitable de prélever un échantillon en vue d'une analyse hors ligne – basse température, température/pression élevée, réactifs visqueux ou toxiques, réactions hautement énergétiques, sensibilité à l'air/humidité, intermédiaires transitoires
  
• Étudiez les principales étapes d'une réaction ou d'un procédé, comme le point de départ d'une réaction, la période d'induction, l'accumulation, la conversion et le point final. Détectez les retards ou les variations de réaction
• Déterminez rapidement les effets des variables sur les réactions
• Étudiez l'éventail de réactions chimiques le plus large grâce aux systèmes ReactIR et ReactRaman.  Choisissez la meilleure technique adaptée aux procédés chimiques spécifiques et aux variables des réactions. 
• Approfondissez votre compréhension des procédés de cristallisation des solutions grâce au système ReactRaman pour surveiller la forme cristallographique et le polymorphisme et au système ReactIR pour étudier les effets des solvants et la sursaturation. 

Voici une sélection d'études où la spectroscopie in situ est utilisée dans le cadre de réactions de synthèse :

• Squitieri, R., Shearn-Nance, G., Hein, J., Shaw, J., « Synthesis of Esters by in Situ Formation and Trapping of Diazoalkanes », J. Org. Chem. 2016, 81, 5278−5284.
• Alison R. Schultz, Sachin Bobade, Philip J. Scott et Timothy E. Long, « Hydrocarbon-Soluble Piperazine-Containing Dilithium Anionic Initiator for High Cis-1,4 Isoprene Polymerization », Macromol. Chem. Phys. 2018, 219, 1700201.
• Darren Willcox, Ryan Nouch, Alexander Kingsbury, David Robinson, Joe V. Carey, Steve Brough et Simon Woodward, « Kinetic Analysis of Copper(I)/Feringa-Phosphoramidite Catalyzed AlEt3 1,4-Addition to Cyclohex-2-en-1-one », ACS Catal. 2017, 7, 6901-6908.
• Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez et Ryan D. Baxter « Radical C-H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors », Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952.
• K. Michael Schäfer, Leonie Reinders, Jan Fiedler et Mark R. Ringenberg « Twisting and Tilting 1,1'-Bis(dialkylphosphino) ferrocene Bound to Low Valent Tricarbonylmaganese(I to -I) », Inorg. Chem. 2017, 56, 14688-14696.
• Alison R Schultz, Mingtao Chen, Gregory B Fahs, Robert B Moore et Timothy E Long, « Living Anionic Polymerization of 4-Diphenylphosphinostyrene for ABC Triblock Copolymers », Polym. Int. 2017, 66, 52–58.
• Noriki Kutsumura, Yasuaki Koyama, Yuko Suzuki, Ken-ichi Tominaga, Naoshi Yamamoto, Tsuyoshi Saitoh, Yasuyuki Nagumo et Hiroshi Nagase, « Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton », Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister et Steven T. Diver, « Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts », Organometallics 2017, 36, 3043-3052.

Dans de précédents travaux, les chercheurs avaient présenté une méthode catalytique visant à synthétiser des γ-aminoalcools chiraux grâce à la génération in situ d'imines α,β-insaturées. Ils ont constaté un manque d'études mécaniques ou cinétiques portant sur l'addition 1,2 par rapport à l'addition 1,4 d'amines primaires à des cétones ou des aldéhydes α,β-insaturatés. Pour palier ces lacunes, les chercheurs ont fait appel à la spectroscopie in situ ReactIR, ainsi qu'à des études par RMN et des calculs de DFT pour mieux caractériser l'addition d'amines primaires à des cétones et des aldéhydes α,β-insaturés (addition 1,2 et addition 1,4) et étudier les vitesses relatives de ces réactions.

Les données fournies par le système ReactIR ont révélé que l'ajout de benzylamine à du crotonaldéhyde entraînait exclusivement une addition 1,2, tandis que l'ajout de benzylamine à de la méthylvinylcétone provoquait exclusivement une addition 1,4.

Calow, A., Carbó, J., Cid, J., Fernández, E., Whiting, A., « Understanding α,β-Unsaturated Imine Formation from Amine Additions to α,β-Unsaturated Aldehydes and Ketones: An Analytical and Theoretical Investigation », J. Org. Chem. 2014, 79, 5163−5172. https://doi.org/10.1021/jo5007366

Les réacteurs de synthèse chimique intelligents, associés aux appareils de dosage automatisés et d'échantillonnage automatique, sont des solutions simples et sûres pour contrôler précisément les paramètres de la réaction et générer des informations en continu sans aucune intervention humaine.

• Ils enregistrent automatiquement les étapes de formulation, les conditions expérimentales et les données analytiques pour faciliter la reproduction des expériences et le partage des résultats avec les confrères
  
• Ils déclenchent des réactions à n'importe quelle température entre -40 °C et 180 °C, sans bain de glace, bain d'huile ou chauffe-ballon
  
• Ils configurent les commandes de paramètres (comme la température, le dosage, l'échantillonnage et l'agitation) séparément pour chaque récipient
  
• Pour les analyses multiparamétriques, comme les plans d'expérimentation, ils assurent un contrôle précis et reproductible pour obtenir des résultats précis 
  
• Les manchons, tubes et réacteurs en verre interchangeables offrent la flexibilité nécessaire pour synthétiser des procédés chimiques à des volumes de 0,5 à 1 000 mL
  
   

Voici une sélection d'études où des stations de travail automatisées ont été utilisées dans le cadre de réactions de synthèse :

• Mills J. E., Drug Evaluation − Chemical Development, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, L.L.C., Welsh and McKean Roads, Spring House, PA 19440-0776, 2004.
  
• Owen et al., Organic Process Research & Development, 2001, 5, pp. 308 − 323.
  
• Lewis G. A., Mathieu D., Phan-Tan-Luu R. − Pharmaceutical Experimental Design, Dekker Inc., New York.
  
• Hwang R., Noack R. M. − International Journal of Experimental Design and Process Optimisation, 2011, Vol.2, No.1, pp. 58 − 65.
  
• Guidance for Industry, Q8 (R2) Pharmaceutical Development, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, November 2009, Revision 2.
  
• Charles D. Papageorgiou et al. « Development and Scale-up of an Efficient Miyaura Borylation Process Using Tetrahydroxydiboron » Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 65-74.
  
• Thomas et al. « Scalable and Selective Preparation of 3, 3′, 5, 5′-Tetramethyl-2, 2′-biphenol. » Organic Process Research & Development 21.1 (2016): 79-84.
  
• Buetti-Weekly, Michele T. et al. « Development of a safe and scalable process for the preparation of allyl glyoxalate. » Organic Process Research & Development 22.1 (2017): 82-90.
  
• Yang. et al. « Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki−Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species. » Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359.
  

L'innovation peut s'avérer difficile lorsque les équipements limitent les possibilités expérimentales.Les réactions de synthèse sont de plus en plus complexes. Ce livre blanc explique comment les chimistes ont recours à des techniques innovantes :

• Planification et exécution de réactions automatisées
• Acquisition intégrale de données pour chaque expérience
• Des outils de synthèse pour résoudre les problèmes expérimentaux courants

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