Chemische Synthese und Synthesereaktionen

In den einfachsten Fällen sind Synthesereaktionen Reaktionen, bei denen zwei verschiedene Atome oder Moleküle interagieren, um ein anderes Molekül oder eine andere Verbindung zu bilden. Meistens wird bei einer Synthesereaktion Energie freigesetzt und die Reaktion läuft exotherm ab. Ein endothermes Ergebnis ist aber ebenfalls möglich. Synthesereaktionen sind eine der Hauptklassen chemischer Reaktionen, zu denen unter anderem auch die einfachen Verdrängungsreaktionen, doppelten Verdrängungsreaktionen und Verbrennungsreaktionen gehören.

Viele Synthesereaktionen sind deutlich komplexer als A + B → C. An organischen Synthesereaktionen können beispielsweise mehr als zwei verschiedene Moleküle beteiligt sein und es können Mischungen von Produkten und nicht umgesetzten Ausgangsstoffen auftreten. Auch können sich Zwischenmoleküle bilden, die zu Nebenprodukten führen. Ausserdem können sich je nach Ausrichtung der beiden kollidierenden Reaktantmoleküle sowohl das gewünschte Produkt als auch Nebenprodukte bilden – wodurch die Produktreinheit beeinträchtigt werden kann.

Es gibt verschiedene Arten von Synthesereaktionen. Dieser allgemeine Reaktionstyp ist vielleicht der gängigste in der Chemie. Nukleophile und elektrophile Additions- und Substitutionsreaktionen sind beispielsweise umfangreiche Reaktionstypen, die unzählige Beispiele für Synthesereaktionen umfassen.

Wenn sich zwei oder mehr Reaktanten verbinden, um ein komplexeres Molekül zu bilden, hängt die Zusammensetzung der endgültigen Reaktionsmischung von den Bedingungen ab, unter denen die Reaktion abläuft. 

Eine erfolgreiche Synthesereaktion maximiert die Bildung der gewünschten Moleküle und minimiert Nebenproduktmoleküle. Umfassende Kenntnisse der Reaktionskinetik, der Mechanismen und der Auswirkungen der Reaktionsvariablen sind der Schlüssel zu erfolgreichen Synthesereaktionen.

• Qualität der Reaktanten, Reagenzien und Katalysatoren – Die Qualität und Reinheit der Ausgangsstoffe und beständige Quellen/Lieferanten dieser Stoffe sind der Schlüssel zu erfolgreichen, reproduzierbaren Synthesereaktionen und -prozessen.
  
  
• Reaktionsbedingungen – Da Synthesereaktionen empfindlich gegenüber Reaktionsparametern sind, z. B. Temperatur, Druck, Rührgeschwindigkeit und Dosierrate, ist eine präzise und genaue Kontrolle dieser Variablen für ein erfolgreiches Ergebnis von entscheidender Bedeutung. Laborreaktoren wie der EasyMax bieten eine automatisierte Parameterkontrolle sowie Genauigkeit und Präzision der Reaktionsparameter.
  
  
• Reaktionsanlagen – In der Pharmaindustrie werden die meisten Synthesereaktionen im Chargenmodus durchgeführt. Die physikalische Konfiguration der EasyMax-Reaktoren stellt im Vergleich zum klassischen Rundkolben eine Verbesserung dar, insbesondere hinsichtlich der Oberfläche und der Rühreffizienz.  Immer häufiger werden Durchflussprozesse eingesetzt, bei denen die ReactIR-Technologie eine Echtzeitanalyse von Durchfluss- und Batchsynthesen ermöglicht.
  
  
• Reaktionskinetik – Umfassende Kenntnisse der Reaktionsgeschwindigkeiten sind von entscheidender Bedeutung, um eine optimierte Produktausbeute und möglichst wenig Nebenprodukte zu gewährleisten. Durch datenintensive Experimente vereinfacht und beschleunigt ReactIR die Messung kinetischer Faktoren in Synthesereaktionen.
  
  
• Isolierung des Produkts/Reinheit – Obwohl Trennverfahren für die Isolierung des Produkts und dessen Reinheit am wichtigsten sind, ist auch ein Verständnis der Reaktionsvariablen wichtig, um Verunreinigungen zu verringern, die möglicherweise schwer vom Produkt abzutrennen sind. Durch eine Optimierung der Reaktionsvariablen unterstützt ReactIR zusammen mit dem EasyMax die Verringerung von Verunreinigungen. Genauso wichtig sind umfassende Kenntnisse über die Kristallisation und deren Kontrolle. Hier helfen Partikelgrössenanalysatoren wie ParticleTrack und EasyViewer, durch die die Reinheit und einfache Isolierung der gewünschten Produkte gewährleistet wird.
  
  
• Sicherheit – Die kommerziell relevante Chemie erfordert Labor-Werk-Protokolle, die eine optimierte Ausbeute, annehmbare Verunreinigungsprofile und einen sicheren Betrieb gewährleisten. ReactIR unterstützt das Scale-up von Reaktionen, indem es die Auswirkungen der Reaktionsvariablen auf die Gesamtleistung der Synthese verdeutlicht. Reaktionskalorimeter sorgen durch die Messung der Reaktionswärme für sichere Reaktionen vom Screening über das Scale-up bis zum Prozess. Die ReactIR In-situ-Analyse minimiert den Kontakt von Wissenschaftlern und Technikern mit toxischen Chemikalien und potenziell gefährlichen Reaktionen, da die manuelle Probennahme für Offline-Analysen wegfällt. Wenn eine Offline-Analyse erforderlich ist, bietet der automatische Probennehmer EasySampler eine automatisierte In-situ-Probennahme und Verdünnung von Proben für die HPLC, wodurch die Exposition von Laboranten wegfällt.

• Polymerisationsreaktionen
• Organokatalysierte Reaktionen
• Metallkatalysierte Reaktionen
• Organometallchemie
• Strömungschemie
• Statistische Versuchsplanung
• Niedertemperaturchemie
• Chemie unter erhöhtem Druck (Hydrierung)
• Enzymkatalysierte Reaktionen und Biokatalyse
• Oligonukleotidsynthese
  

Diese Werkzeuge bieten einzeln oder als integrierte chemische Arbeitsstation entscheidende Unterstützung für bessere Synthesereaktionen:

• Reaktoren für die chemische Synthese (EasyMax und OptiMax)
  Unbeaufsichtigte, präzise Kontrolle und Datenerfassung von Reaktionsbedingungen
  
• FTIR-Spektrometer und Raman-Spektrometer
  Echtzeitverfolgung und -erstellung von Profilen wichtiger Reaktionsspezies als Funktion der Reaktionszeit, Unterstützung kinetischer und mechanistischer Untersuchungen
  
• Automatisierte Inline-Probennahme (EasySampler)
  Unbeaufsichtigte, repräsentative Probennahme von Reaktionen, wenn eine Offline-Analyse erforderlich ist
  
• Leistungsfähige Analysesoftware (iC)
  Integriert Datenströme für ein umfassendes Verständnis und Datenmanagement

Erhalten Sie detaillierte Informationen zur Kinetik, den Mechanismen und den Wegen einer Reaktion. Unterstützen Sie ein sicheres und optimiertes Scale-up der Chemie. ReactIR- und ReactRaman-Spektrometer bieten eine Echtzeit-In-situ-Überwachung chemischer Reaktionen für Chargen- und Durchflusssynthesen. 

• Entwickeln Sie Echtzeit-Trending-Profile für wichtige Reaktionsspezies: Reaktanten, Zwischenprodukte, Produkte und Nebenprodukte.
• Erhalten Sie datenreiche Informationen für herkömmliche Kinetikanalysen oder Reaction Progess Kinetics Analysis (RPKA).
  
• Überwachen Sie Reaktionen, bei denen die Probennahme zur Offline-Analyse aufgrund der Bedingungen schwierig, unmöglich oder unerwünscht ist – niedrige Temperatur, erhöhte Temperatur, erhöhter Druck, viskose oder toxische Reagenzien, hochenergetische Reaktionen, luft- oder feuchtigkeitsempfindliche kurzlebige Zwischenprodukte.
  
• Untersuchen Sie die wichtigsten Reaktions- und Prozessphasen, z. B. Reaktionsstart, Induktionsperiode, Akkumulation, Umwandlung und Endpunkt. Erkennen Sie Reaktionsstörungen oder -verzögerungen.
• Ermitteln Sie schnell die Auswirkungen von Variablen auf Reaktionen.
• Untersuchen Sie mit ReactIR und ReactRaman eine grosse Bandbreite chemischer Reaktionen. Wählen Sie die beste Methode für bestimmte Substanzen und Reaktionsvariablen. 
• Verbessern Sie das Verständnis von Lösungskristallisationsprozessen mit ReactRaman zur Überwachung kristallographischer Formen und Polymorphie und ReactIR zur Untersuchung von Lösemitteleinflüssen und Übersättigung. 

Nachstehend finden Sie eine Auswahl von Veröffentlichungen, in denen die In-situ-Spektroskopie für Synthesereaktionen eingesetzt wird.

• Squitieri, R., Shearn-Nance, G., Hein, J., Shaw, J., „Synthesis of Esters by in Situ Formation and Trapping of Diazoalkanes“, J. Org. Chem. 2016, 81, 5278−5284.
• Alison R. Schultz, Sachin Bobade, Philip J. Scott und Timothy E. Long, „Hydrocarbon-Soluble Piperazine-Containing Dilithium Anionic Initiator for High Cis-1,4 Isoprene Polymerization“, Macromol. Chem. Phys. 2018, 219, 1700201.
• Darren Willcox, Ryan Nouch, Alexander Kingsbury, David Robinson, Joe V. Carey, Steve Brough und Simon Woodward, „Kinetic Analysis of Copper(I)/Feringa-Phosphoramidite Catalyzed AlEt3 1,4-Addition to Cyclohex-2-en-1-one“, ACS Catal. 2017, 7, 6901-6908.
• Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez und Ryan D. Baxter „Radical C-H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors“, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952.
• K. Michael Schäfer, Leonie Reinders, Jan Fiedler und Mark R. Ringenberg „Twisting and Tilting 1,1'-Bis(dialkylphosphino) ferrocene Bound to Low Valent Tricarbonylmaganese(I to -I)“, Inorg. Chem. 2017, 56, 14688-14696.
• Alison R Schultz, Mingtao Chen, Gregory B Fahs, Robert B Moore und Timothy E Long, „Living Anionic Polymerization of 4-Diphenylphosphinostyrene for ABC Triblock Copolymers“, Polym. Int. 2017, 66, 52–58.
• Noriki Kutsumura, Yasuaki Koyama, Yuko Suzuki, Ken-ichi Tominaga, Naoshi Yamamoto, Tsuyoshi Saitoh, Yasuyuki Nagumo und Hiroshi Nagase, „Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton“, Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister und Steven T. Diver, „Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts“, Organometallics 2017, 36, 3043-3052.

In vorherigen Arbeiten hatten die Forscher über eine katalytische Methode für die Synthese von chiralen γ-Aminoalkoholen durch die In-situ-Generierung von α,β-ungesättigten Iminen berichtet. Sie erklärten, dass es zu wenige kinetische oder mechanistische Studien hinsichtlich des Verhältnisses von 1,2- zu 1,4-Additionen primärer Amine, die zu α,β-ungesättigten Aldehyden und Ketonen führen, gibt. Um dieses Verständnis zu vertiefen, setzten die Forscher die In-situ-ReactIR-Spektroskopie zusammen mit NMR-Studien und DFT-Berechnungen ein. Das Ziel bestand darin, die Addition primärer Amine zu α,β-ungesättigten Aldehyden und Ketonen (1,2- gegenüber 1,4-Addition) besser zu charakterisieren und die relativen Geschwindigkeiten dieser Reaktionen zu untersuchen.

ReactIR-Daten zeigten, dass die Zugabe von Benzylamin zu Crotonaldehyd nur eine 1,2-Addition zum Ergebnis hatte, wohingegen die Zugabe von Benzylamin zu Methylvinylketon nur eine 1,4-Addition ergab.

Calow, A., Carbó, J., Cid, J., Fernández, E., Whiting, A., „Understanding α,β-Unsaturated Imine Formation from Amine Additions to α,β-Unsaturated Aldehydes and Ketones: An Analytical and Theoretical Investigation“, J. Org. Chem. 2014, 79, 5163−5172. https://doi.org/10.1021/jo5007366

Intelligente Reaktoren für die chemische Synthese bieten in Kombination mit unbeaufsichtigtem Dosieren und einer automatisierten Probennahme eine einfache und sichere Möglichkeit, die Reaktionsparameter präzise zu kontrollieren und Reaktionsdaten unbeaufsichtigt sowie rund um die Uhr zu erfassen.

• Zeichnen Sie Rezepturschritte, Versuchsbedingungen und Analysedaten automatisch auf, sodass Sie die Versuche leicht wiederholen und sich über die Ergebnisse mit Kollegen austauschen können.
  
• Führen Sie Reaktion von -40 bis 180 °C ganz ohne Eisbad, Ölbad oder Heizpilz durch.
  
• Sie können Parameter wie Temperatur, Dosierung, Probennahme und Rührgeschwindigkeit unabhängig voneinander für jedes einzelne Gefäss konfigurieren.
  
• Für Analysen mit mehreren Parametern, wie z. B. die statistische Versuchsplanung hilft Ihnen eine präzise und reproduzierbare Kontrolle dabei, genaue Ergebnisse zu erhalten. 
  
• Dank austauschbarer Hülsen, Glasreaktoren und Schläuche können bei der Synthese Volumina von 0,5 bis 1000 mL verarbeitet werden.
  
   

Nachstehend finden Sie eine Auswahl von Veröffentlichungen, in denen automatisierte Arbeitsstationen für Synthesereaktionen eingesetzt werden.

• Mills J. E., Drug Evaluation − Chemical Development, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, L.L.C., Welsh and McKean Roads, Spring House, PA 19440-0776, 2004.
  
• Owen et al., Organic Process Research & Development, 2001, 5, S. 308 − 323.
  
• Lewis G. A., Mathieu D., Phan-Tan-Luu R. − Pharmaceutical Experimental Design, Dekker Inc., New York.
  
• Hwang R., Noack R. M. − International Journal of Experimental Design and Process Optimisation, 2011, Vol.2, No.1, S. 58 − 65.
  
• Guidance for Industry, Q8 (R2) Pharmaceutical Development, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, November 2009, Revision 2.
  
• Charles D. Papageorgiou et al. „Development and Scale-up of an Efficient Miyaura Borylation Process Using Tetrahydroxydiboron“ Org. Process Res. Dev. 2017, 21, S. 65 − 74.
  
• Thomas, et al. „Scalable and Selective Preparation of 3, 3′, 5, 5′-Tetramethyl-2, 2′-biphenol.“ Organic Process Research & Development 21.1 (2016): S. 79 − 84.
  
• Buetti-Weekly, Michele T., et al. „Development of a safe and scalable process for the preparation of allyl glyoxalate.“ Organic Process Research & Development 22.1 (2017): S. 82 − 90.
  
• Yang., et al. „Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki−Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species.“ Org. Process Res. Dev. 2018, 22, S. 351 − 359.
  

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