A cinética de cristalização é caracterizada em termos de dois processos dominantes, a cinética de nucleação e a cinética de crescimento, que ocorrem durante a cristalização a partir de solução.
As equações que regem o crescimento cristalino e a nucleação, também descritas em (J. Nývlt (1968) Kinetics of Nucleation in Solutions. Journal of Crystal Growth, 3 – 4, 377 – 383), mostram que a área superficial da pasta de cristais desempenha um papel importante na determinação da cinética de nucleação e crescimento cristalino. No início de um processo de cristalização, a área superficial dos cristais presentes na pasta é baixa – o que significa que a nucleação pode dominar sobre o crescimento, independentemente de outros fatores cinéticos. À medida que a cristalização avança, a área superficial aumenta e é possível que a cinética de crescimento se torne mais favorável. Quando se aplica uma taxa de resfriamento linear (como mostrado à direita) a um processo de cristalização, é possível que a supersaturação se acumule inicialmente quando não há área superficial disponível para crescimento. Esse acúmulo resulta em uma cinética de cristalização rápida e, muitas vezes, imprevisível – com a nucleação frequentemente dominando.
Uma técnica inteligente para aprimorar o crescimento é resfriar muito lentamente no início, quando a área superficial é limitada (como mostrado à direita). Isso mantém a supersaturação baixa e permite que o crescimento domine. Depois de algum tempo, quando a área superficial tiver aumentado, a taxa de resfriamento pode ser elevada, reduzindo o tempo do lote, enquanto ainda favorece o crescimento. Essa técnica encontra o equilíbrio certo entre o controle da supersaturação e a nucleação excessiva, ao mesmo tempo em que evita tempos de lote muito longos (P. Barrett, B. Smith, J. Worlitschek, V. Bracken, B. O’Sullivan, and D. O’Grady 2005) A Review of the Use of Process Analytical Technology for the Understanding and Optimization of Production Batch Crystallization Processes. Organic Process Research & Development, 9(3), 348 – 355). Uma desvantagem dessa abordagem é que implementar um perfil de resfriamento não linear ou de adição de antissolvente na planta pode ser difícil e adiciona complexidade a um processo. No entanto, ainda é possível obter sucesso usando um pequeno número de rampas lineares, que alcançam um resultado semelhante.
O valor de implementar taxas de resfriamento não lineares para manter a supersaturação constante ao longo de um processo foi comprovado por meio da implementação de um loop de controle que ajusta a temperatura do processo para manter a supersaturação constante. Esse resultado foi descrito em V. Liotta e V. Sabesan (2004) Monitoring and Feedback Control of Supersaturation Using ATR-FTIR to Produce an Active Pharmaceutical Ingredient of a Desired Crystal Size. Organic Process Research & Development, 8(3), 488 – 494. Copyright (2004) American Chemical Society, onde um algoritmo de controle é usado para realizar um processo de cristalização em supersaturação constante (mostrado à esquerda). Neste exemplo, a supersaturação é monitorada usando monitotamento FTIR in situ e o perfil de temperatura resultante é não linear: lento no início e rápido no final.
Este artigo discute técnicas comuns de análise de tamanho de partículas e como elas são usadas para a obtenção de partículas de alta qualidade. Os exemplos incluem o uso de analisadores de tamanho de partículas offline em combinação com ferramentas de caracterização de partículas em processo para otimizar os processos.
As operações unitárias de cristalização oferecem a oportunidade única de direcionar e controlar uma distribuição otimizada de tamanho e forma de cristal para:
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
O cristalizador MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) é um tipo de cristalizador usado em processos industriais para produzir cristais de alta pureza.
As cinéticas da cristalização são caracterizadas em termos de dois processos dominantes, a cinética de nucleação e a cinética de crescimento, ocorrendo durante a cristalização a partir de solução. A cinética de nucleação descreve a taxa de formação de núcleos estáveis. A cinética de crescimento define a taxa na qual um núcleo estável cresce até se tornar um cristal macroscópico. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a sobressaturação e o tamanho e a forma dos cristais.
A cristalização contínua é viabilizada pelos avanços na modelagem de processos e no projeto de cristalizadores, que aproveitam a capacidade de controlar em tempo real a distribuição do tamanho dos cristais por meio do monitoramento direto da população de cristais.
Na cristalização por antissolvente, a taxa de adição do solvente, o local de adição e a mistura influenciam a supersaturação local em um vaso ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a quantidade de cristais ajustando os protocolos de adição de antissolvente e o nível de supersaturação.
Um processo de cristalização em batelada bem projetado é aquele que pode ser escalado com sucesso para a escala de produção - proporcionando a distribuição de tamanho de cristal, o rendimento, a forma e a pureza desejados. A otimização da cristalização em batelada requer manter controle adequado da temperatura do cristalizador (ou da composição do solvente).
As curvas de solubilidade são comumente usadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao plotar temperatura versus solubilidade, os cientistas podem criar a base necessária para desenvolver o processo de cristalização desejado. Uma vez escolhido um solvente apropriado, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta crítica para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
A cristalização da lactose é uma prática industrial para separar a lactose de soluções de soro por meio de cristalização controlada.
A cristalização de proteínas é o ato e método de criar redes estruturadas e ordenadas para macromoléculas frequentemente complexas.
A separação de fase líquido-líquido, ou "oiling out", é um mecanismo de partículas frequentemente difícil de detectar que pode ocorrer durante processos de cristalização.
Tecnologias em linha baseadas em sondas são aplicadas para acompanhar mudanças no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem necessidade de diluição ou extração. Ao monitorar, em tempo real, a taxa e o grau de alteração das partículas e dos cristais, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo de cristalização para obter melhor desempenho.
O polimorfismo cristalino descreve a capacidade de um composto químico se cristalizar em várias configurações de célula unitária, que muitas vezes apresentam propriedades físicas diferentes.
Supersaturação ocorre quando uma solução contém mais soluto do que seria termodinamicamente possível, dadas as condições do sistema. A supersaturação é considerada um dos principais motores da cristalização.
A recristalização é uma técnica usada para purificar compostos sólidos dissolvendo-os em um solvente quente e permitindo que a solução esfrie. Durante esse processo, o composto forma cristais puros à medida que o solvente esfria, enquanto as impurezas são excluídas. Os cristais são então coletados, lavados e secos, resultando em um produto sólido purificado. A recristalização é um método essencial para alcançar altos níveis de pureza em compostos sólidos.
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
As cinéticas da cristalização são caracterizadas em termos de dois processos dominantes, a cinética de nucleação e a cinética de crescimento, ocorrendo durante a cristalização a partir de solução. A cinética de nucleação descreve a taxa de formação de núcleos estáveis. A cinética de crescimento define a taxa na qual um núcleo estável cresce até se tornar um cristal macroscópico. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a sobressaturação e o tamanho e a forma dos cristais.
Na cristalização por antissolvente, a taxa de adição do solvente, o local de adição e a mistura influenciam a supersaturação local em um vaso ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a quantidade de cristais ajustando os protocolos de adição de antissolvente e o nível de supersaturação.
Um processo de cristalização em batelada bem projetado é aquele que pode ser escalado com sucesso para a escala de produção - proporcionando a distribuição de tamanho de cristal, o rendimento, a forma e a pureza desejados. A otimização da cristalização em batelada requer manter controle adequado da temperatura do cristalizador (ou da composição do solvente).
As curvas de solubilidade são comumente usadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao plotar temperatura versus solubilidade, os cientistas podem criar a base necessária para desenvolver o processo de cristalização desejado. Uma vez escolhido um solvente apropriado, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta crítica para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
Tecnologias em linha baseadas em sondas são aplicadas para acompanhar mudanças no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem necessidade de diluição ou extração. Ao monitorar, em tempo real, a taxa e o grau de alteração das partículas e dos cristais, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo de cristalização para obter melhor desempenho.
A recristalização é uma técnica usada para purificar compostos sólidos dissolvendo-os em um solvente quente e permitindo que a solução esfrie. Durante esse processo, o composto forma cristais puros à medida que o solvente esfria, enquanto as impurezas são excluídas. Os cristais são então coletados, lavados e secos, resultando em um produto sólido purificado. A recristalização é um método essencial para alcançar altos níveis de pureza em compostos sólidos.
