Cristalização e Precipitação

A cristalização ocorre por meio de uma série de mecanismos interdependentes, cada um influenciado de maneira única pela escolha dos parâmetros de processo: nucleação, crescimento, separação por óleo, aglomeração, quebra, semeadura e transição polimórfica.

Muitas vezes, esses mecanismos ocorrem simultaneamente, o que torna o desenvolvimento eficaz da cristalização um desafio. Na ausência de compreensão mecanística, os cientistas recorrem a tentativa e erro para ajustar os parâmetros de processo e otimizar o rendimento, a pureza e o tamanho dos cristais. Ao compreender quais mecanismos ocorrem durante a cristalização, os cientistas podem empregar estratégias para obter um produto cristalino com as propriedades desejadas.

A cristalização afeta todos os aspectos de nossas vidas, desde os alimentos que comemos e os medicamentos que tomamos até os combustíveis que usamos para abastecer nossas comunidades.

• A maioria dos produtos agroquímicos e farmacêuticos passa por muitas etapas de cristalização durante seu desenvolvimento e fabricação.
• Na indústria alimentícia, ingredientes como lactose e lisina são fornecidos na forma de cristais para consumo por humanos e animais.
• Uma grande preocupação de segurança para a indústria petroquímica é a cristalização indesejada de hidratos de gás em oleodutos e gasodutos em águas profundas.

É por isso que cientistas e engenheiros de vários setores no mundo todo precisam compreender, otimizar e controlar processos de cristalização todos os dias. Uma cristalização eficaz e eficiente garante produção segura e de alta qualidade.

Qualidade do Produto. A cristalização é importante na qualidade do produto porque influencia o tamanho das partículas, a pureza e o rendimento do produto. Por exemplo, na indústria farmacêutica, a cristalização de um ingrediente farmacêutico ativo (API) precisa ser rigorosamente controlada para atender às especificações desejadas do produto.

Qualidade do Processo. A cristalização também influencia a qualidade do processo, como secagem, fluidez e escalabilidade. Por exemplo, uma ampla distribuição do tamanho das partículas no processo de cristalização do API poderia causar filtração lenta e secagem ineficiente, criando assim um gargalo em todo o processo de fabricação.

Embora os cristais tenham muitos atributos importantes, a distribuição do tamanho dos cristais provavelmente tem o maior impacto na qualidade e na eficácia do produto final (e do processo necessário para produzi-lo). O tamanho e a forma dos cristais influenciam diretamente as etapas principais a jusante do cristalizador, sendo o desempenho da filtração e da secagem particularmente suscetível a mudanças nesses atributos importantes. Da mesma forma, o tamanho final dos cristais também pode influenciar diretamente a qualidade do produto final. Em um composto farmacêutico, a biodisponibilidade e a eficácia frequentemente estão relacionadas ao tamanho das partículas, sendo com frequência desejadas partículas menores por suas características aprimoradas de solubilidade e dissolução.

A distribuição do tamanho dos cristais pode ser otimizada e controlada escolhendo-se cuidadosamente as condições de cristalização e os parâmetros do processo corretos. Compreender como os parâmetros do processo influenciam transformações-chave, como nucleação, crescimento e quebra, permite que os cientistas desenvolvam e fabriquem cristais que terão os atributos desejados e serão eficientes para levar ao mercado.

Embora o método escolhido para cristalizar o produto possa variar com base em vários fatores, há seis etapas comuns para que a cristalização ocorra. Os cientistas usam curvas de solubilidade para criar uma estrutura a fim de desenvolver o processo de cristalização desejado. As curvas de solubilidade representam a temperatura versus a solubilidade para determinar os fatores do processo de cristalização. Um fator é a escolha de um solvente apropriado para usar na Etapa 1 do processo de cristalização.

Um solvente apropriado é importante porque a cristalização geralmente é obtida reduzindo-se a solubilidade do produto em uma solução inicial saturada. Ao escolher um solvente, algumas considerações incluem:

• Solubilidade: Quanto soluto pode ser dissolvido?
• Segurança e impacto ambiental: Quão prático é manusear o solvente?
• Taxas de descarte: Como o solvente é descartado?

Além do solvente, a temperatura também é um fator importante para determinar se ocorrerá cristalização. Existe uma determinada temperatura na qual a quantidade máxima de produto pode ser dissolvida em um solvente. Quando essa temperatura é atingida, a solução fica saturada e impurezas insolúveis podem ser filtradas da solução quente.

A cristalização geralmente ocorre pela redução da solubilidade de um soluto em uma solução por um ou por uma combinação destes quatro métodos. Quando a solubilidade é reduzida, a solução se torna supersaturada. A supersaturação é a força motriz para a nucleação e o crescimento dos cristais. É uma etapa vital da cristalização porque determina fatores do produto cristalino, como distribuição de tamanho e fase. A escolha do método de cristalização depende do equipamento disponível para a cristalização, dos objetivos do processo de cristalização e da solubilidade e estabilidade do soluto no solvente escolhido.

• Cristalização por resfriamento: Quando dissolvido a alta temperatura, uma grande quantidade de soluto pode iniciar a cristalização quando a solução passa por resfriamento controlado.
• Adição de antissolvente: Quando o antissolvente é adicionado de forma controlada à solução, isso reduz a solubilidade da solução e aumenta a supersaturação necessária para a cristalização.
• Evaporação: Quando a solubilidade não é função da temperatura nem da composição do solvente, é necessária a cristalização por evaporação. A solução altamente solúvel é aquecida até o ponto de ebulição, e o solvente é removido por evaporação. Isso leva à cristalização. As propriedades do produto final são determinadas com base na taxa de evaporação.
• Reativa (precipitação): Quando o produto é obtido por meio de uma reação química, como neutralização ácido/base, a cristalização pode ocorrer por reação ou precipitação.

À medida que a solubilidade é reduzida, chega-se a um ponto em que os cristais vão nucleiar e depois crescer. O ponto em que ocorre a nucleação dos cristais é chamado de limite metaestável. A supersaturação é a diferença entre a concentração real e a concentração de solubilidade em uma dada temperatura. Quando o produto é cristalizado, formam-se cristais de produto de alta pureza e as impurezas permanecem em solução. Parâmetros de processo, como a incorporação de uma estratégia de semeadura , podem ser usados para controlar a supersaturação, melhorar a consistência do lote e otimizar o produto formado.

Com base na solubilidade, um ou mais métodos de cristalização (cristalização por resfriamento, por antissolvente, por evaporação ou reativa) são realizados para alcançar alto rendimento do produto. Para projetar processos de cristalização eficientes, é necessário controlar o grau de supersaturação e entender os mecanismos de partícula pelos quais os cristais passam.

Na maioria dos processos de cristalização, as partículas sólidas purificadas são o produto desejado. Os cristais precisam ser separados do licor-mãe por filtração. Para obter o produto, os requisitos para um processo de filtração eficiente são:

• Suspensão cristalina para filtração
• Vácuo ou pressão usados como força motriz
• Equipamento de filtração, como papel de filtro, uma placa porosa e um frasco limpo

Por fim, o produto cristalino purificado é seco por meio de método atmosférico ou a vácuo. O método utilizado dependerá de fatores como o tipo de solvente e a estabilidade térmica e mecânica do API.

O tamanho e a contagem das partículas, bem como a composição química, são importantes para caracterizar de forma eficaz o desenvolvimento, a transferência e a operação bem-sucedidos de processos em inúmeros setores.

Analisadores tradicionais offline de tamanho de partículas são usados no laboratório de controle de qualidade para medir as propriedades das partículas com precisão, no entanto, é necessário cuidado na preparação da amostra para permitir uma medição consistente. O atraso de tempo e a possível alteração das partículas entre a amostragem e a análise tornam a abordagem tradicional de análise do tamanho de partículas desafiadora para a otimização e o aprimoramento do processo.

Instrumentos de medição em processo oferecem a oportunidade de acompanhar, em tempo real, como o tamanho, a contagem e a composição das partículas mudam diretamente no processo. Ao compreender como as partículas se comportam do início ao fim de um processo e ao comparar as mudanças nas partículas com os parâmetros do processo, os cientistas podem desenvolver um profundo entendimento dos sistemas particulados. Isso permite a criação de partículas adequadas ao uso e o monitoramento de processos para serem otimizados por métodos baseados em evidências, além da execução da resolução de problemas durante a produção.

A medição de partículas em processo complementa a análise tradicional do tamanho de partículas ao fornecer informações adicionais sobre como as partículas realmente se comportam naturalmente no processo. Se um laboratório de controle de qualidade relatar um desvio da especificação, a medição de partículas em processo pode ser usada para realizar uma análise da causa raiz. Da mesma forma, a medição de partículas em processo pode prever quando um processo sairá da especificação e pode ajudar a identificar quando uma amostra deve ser retirada de um processo para análise offline e verificação da qualidade. Ao combinar a medição de partículas em processo para compreensão, otimização e solução de problemas de processos com a análise tradicional do tamanho de partículas para controle de qualidade, os cientistas podem desenvolver processos de partículas com maior qualidade em menos tempo e com menor custo total.

Neste exemplo, a taxa de resfriamento no final do lote induz a nucleação secundária, resultando na formação de muitas partículas finas usando analisadores de tamanho de partículas. Um aumento na taxa de resfriamento gera supersaturação mais rapidamente, que é consumida pela nucleação em vez do crescimento. O controle cuidadoso da taxa de resfriamento é fundamental para garantir que a especificação desejada da distribuição de tamanho dos cristais possa ser alcançada.

A distribuição de tamanho dos cristais de gelo desempenha um papel vital no sabor e na consistência do sorvete, sendo cristais menores que 50 μm melhores do que cristais maiores que 100 μm. Para agroquímicos, é vital garantir que as partículas sejam pequenas o suficiente para serem pulverizadas sem obstruir os bicos, ao mesmo tempo grandes o suficiente para não derivarem para campos vizinhos.

Embora muitas vezes seja um desafio controlar a distribuição de tamanho dos cristais em diferentes escalas, existe a oportunidade de entender os processos de cristalização para entregar uma distribuição otimizada de tamanho, rendimento e forma que assegure um processo economicamente viável com a mais alta qualidade possível.

Ao sobrepor as condições do processo à análise de partículas in situ, os cientistas podem entender facilmente como os parâmetros do processo impactam a concentração, o tamanho, a forma e a estrutura para tomar melhores decisões, eliminar riscos do processo e resolver problemas – mais rapidamente.

Parâmetros de processo como temperatura, agitação e taxa de dosagem têm impacto direto na qualidade do produto e do processo de sistemas particulados. EasyMax, OptiMax, RC1 e RX-10 garantem controle preciso e registro das condições do processo para uma verdadeira engenharia de partículas.

• Todos os dados do processo são registrados, seja ao programar antecipadamente etapas da receita, como rampas de temperatura ou de dosagem, seja ao fazer ajustes durante o processo
• Informações de ferramentas de tecnologia analítica de processo (PAT), como ReactIR, ReactRaman, EasyViewer, e/ou ParticleTrack, podem ser sobrepostas às tendências dos parâmetros do processo para uma compreensão rápida e fácil dos mecanismos das partículas
• A execução precisa permite que químicos e engenheiros realizem processos sem supervisão com confiança

O tamanho, a forma e a concentração das partículas são informações críticas em todas as etapas ou escalas de um processo de cristalização e, portanto, constituem atributos críticos de qualidade (CQA). Analisadores de tamanho de partículas visualizam e quantificam rapidamente as partículas e os mecanismos críticos das partículas para o desenvolvimento bem-sucedido de processos de cristalização.

• As propriedades das partículas e os mecanismos das partículas são registrados para revisão e análise em todos os momentos, mesmo que os cientistas não possam estar no laboratório.
• A interoperabilidade entre reatores automatizados e ParticleTrack e EasyViewer permite que os cientistas configurem malhas de controle por feedback para resfriamento controlado por tamanho ou contagem de partículas, ou definam taxas de dosagem de antissolvente para minimizar populações indesejadas de partículas, como excesso de finos.
• O intuitivo "Start Experiment Wizard" facilita para qualquer cientista coletar rapidamente dados de partículas de alta qualidade.

A concentração da solução, a supersaturação e a forma cristalina (polimorfo) costumam estar relacionadas e determinam em grande parte o sucesso do desenvolvimento do processo de cristalização.

ReactIR e ReactRaman analisam de forma sistemática a composição da solução e das partículas para alcançar sempre o resultado desejado do processo.

• A composição da solução e a configuração da célula unitária das partículas são analisadas, registradas e visualizadas sistematicamente em tempo real.
• A combinação de ferramentas espectroscópicas PAT, como ReactIR e ReactRaman, com reatores automatizados permite que os cientistas transformem a supersaturação em um parâmetro de controle, os processos de cristalização operam em níveis constantes de supersaturação para obter distribuições de tamanho de partículas mais uniformes.
• O One Click Analytics integrado encontra e exibe automaticamente informações químicas e estruturais relevantes e fáceis de entender para uma tomada de decisão rápida e baseada em evidências.

Com DirectInject-LC™, o HPLC agora pode ser usado para a compreensão de reações, processos e cristalização em quase tempo real. A amostragem e a injeção rápidas e totalmente automatizadas de reações transformam o HPLC em uma nova e poderosa tecnologia analítica de processos (PAT) para monitoramento online de reações.

• Colete continuamente amostras representativas em batelada ou fluxo, permitindo a análise em tempo real de química complexa, multifásica e desafiadora.

• A amostragem, preparação e injeção imediata no HPLC, sem intervenção manual e de forma reprodutível, eliminam o envelhecimento da amostra e fornecem dados em tempo real.

• Analise os dados com a líder mundial iC Software Suite, desenvolvida especificamente para análise e modelagem de reações, para permitir o desenvolvimento acelerado de processos e produtos.

O controle das cristalizações é fundamental para alcançar atributos de qualidade importantes, e há um número significativo de fatores interagentes que influenciam a cristalinidade, o tamanho dos cristais, a distribuição de tamanho de partículas, o polimorfismo e muito mais. A modelagem Dynochem auxilia a desvendar a ciência por trás das cristalizações e permite o desenvolvimento de um espaço de projeto compreensível e prático para processos de cristalização.

O Dynochem utiliza dados de medições analíticas in situ para modelar perfis de solubilidade/supersaturação em função de variáveis-chave, incluindo temperatura, carga de sementes e taxa de resfriamento. Variáveis associadas a métodos usados para induzir a cristalização, incluindo destilação e adição de antissolvente, são modeladas rapidamente para determinar, por exemplo, o efeito dos perfis de resfriamento no equilíbrio entre pureza do produto e rendimento.

Ao ampliar a escala das cristalizações (ou ao reduzir a escala para fins de solução de problemas), o Dynochem é usado para compreender e otimizar variáveis físico-químicas, incluindo mistura, velocidade de agitação, transferência de calor e seus efeitos na cristalização. A modelagem Dynochem identifica rapidamente condições de processo apropriadas para garantir que as cristalizações sejam bem controladas e reproduzíveis em diferentes escalas.