Oiling Out na Cristalização

Oiling out na cristalização é um processo no qual a supersaturação faz com que o composto inicialmente dissolvido se separe da solução, formando uma segunda fase líquida (emulsão) (imagem 1a) em vez de uma fase sólida e cristalina (suspensão) (imagem 1c). Oiling out ocorre principalmente quando a integração das moléculas do soluto na rede cristalina é cineticamente dificultada, atrasada ou o sistema experimenta uma supersaturação muito alta.

As moléculas do soluto nas gotas de oiling out, ricas em produto, podem se organizar aleatoriamente e apresentar mobilidade muito maior do que em uma rede cristalina rígida. Frequentemente, isso torna as gotas de oiling out um bom solvente para impurezas indesejadas. As gotas de oiling out geralmente são instáveis e podem se transformar em material amorfo (imagem 1b) ao longo do tempo, ou solidificar espontaneamente em sólido cristalino.

O Oiling out muitas vezes não é facilmente detectado e pode passar despercebido, sendo responsável por muitos desafios de processo durante o desenvolvimento e fabricação da cristalização.

Oiling out traz uma série de desafios de processo. Em muitos casos, o produto final depende do ponto de partida no diagrama de fases e da evolução desse mecanismo imprevisível de partículas.

• Oiling out é difícil de controlar, pois alguns sistemas formam inicialmente pequenas gotas que podem coalescer depois (imagem 2a), enquanto outros formam inicialmente gotas grandes que podem se dispersar depois (imagem 2b). De qualquer forma, as distribuições de tamanho das gotas de oiling out dependem muito do desempenho da mistura e da hidrodinâmica no cristalizador. Essas circunstâncias podem levar a uma ampliação malsucedida quando mudanças na geometria do recipiente e no desempenho da mistura resultam em produto final fora das especificações.
• A transformação das gotas de oiling out em partículas sólidas é frequentemente espontânea e pode contornar o processo desejado de rejeição de impurezas durante a nucleação e o crescimento lento das partículas. A solidificação espontânea e a tendência à aglomeração (imagem 2c) podem levar a níveis indesejados de impurezas no produto cristalino final.
• Passar por um mecanismo de partículas de oiling out pode resultar em produto final pegajoso, amorfo, em gel ou semelhante a goma, que pode ser difícil de isolar ou processar. Desafios comuns são perdas de rendimento, baixo desempenho do processo downstream ou retrabalho de lote.

EasyViewer é uma ferramenta de imagem baseada em sonda que captura imagens de alta resolução de cristais, partículas e gotas tal como se apresentam no processo.

A capacidade excepcional de coleta de informações combinada com excelente usabilidade torna o EasyViewer uma ferramenta atraente que os cientistas apreciarão de usar para acelerar a tomada de decisões e acelerar o desenvolvimento de processos.

Identificar oiling out na cristalização requer a capacidade de detectar de forma robusta o mecanismo indesejado de partículas oiling out. Assim como a nucleação, o oiling out causa turbidez em um cristalizador e métodos tradicionais (olho humano ou sensores de turbidez) ou perdem o evento, confundem um com o outro, ou têm dificuldade em distingui-los quando ocorrem simultaneamente. Amostrar uma emulsão durante o oiling out é desafiador porque muitas vezes o óleo existe apenas por um curto período antes de solidificar. A mudança nas condições do processo durante a amostragem pode levar à coalescência, nucleação de cristais, dissolução ou solidificação de gotas, deixando um alto grau de dúvida e incerteza sobre os resultados de quaisquer medições offline.

Este exemplo mostra como a combinação de EasyViewer (iC Vision com análise de imagem de gotas) e um reator químico (controle de temperatura altamente preciso) detectam e identificam de forma robusta um evento indesejado de oiling out (imagem 3a). O aumento inicial na turbidez coincide com um aumento acentuado na contagem de gotas, mas não mostra um exotérmico de nucleação. Tendências, imagens e a ausência de exotérmico de nucleação confirmam o mecanismo de partículas oiling out.

Na etapa seguinte, a tendência da contagem de gotas cai (imagem 3b), a tendência de turbidez aumenta ainda mais e o exotérmico de nucleação causa um pico de calor no perfil de temperatura. Tendências, imagens e o exotérmico de nucleação são evidências de que a cristalização ocorreu (imagem 3c).

Microscopia de vídeo in-situ provou ser eficaz para diferenciar de forma confiável entre oiling out e nucleação em tempo real. As seguintes estratégias de controle e otimização podem reduzir o risco de oiling out ou eliminar completamente esse mecanismo indesejado de partículas:

• Utilize dados de solubilidade e Largura da Zona Metastável (MSZW) e evite trabalhar com alta supersaturação
• Gere supersaturação lentamente, reduzindo as taxas de resfriamento ou dosagem de antissolvente
• Controle a geração de supersaturação de forma muito rigorosa (controle muito preciso de temperatura e dosagem)
• Reduza os níveis de impurezas utilizando matérias-primas puras
• Aplique uma estratégia eficaz de semeadura adicionando cristais sementes na metade da Zona Metastável
• Realize estudos de mistura e misture adequadamente para evitar supersaturação local alta

Na Figura 3, um processo de cristalização não semeado é resfriado relativamente rápido. O sinal de turbidez aumenta, EasyViewer identifica que a turbidez é causada por oiling out (não por nucleação) e um pouco depois, a solidificação das gotas cria um exotérmico.

Na aplicação mostrada na Figura 4, o mesmo processo é inicialmente resfriado a uma temperatura mais alta (menor supersaturação) do que aquela em que o oiling out ocorreu anteriormente, cristais sementes são adicionados, seguidos por um resfriamento muito lento. A tendência da contagem de gotas permanece baixa e não indica formação de gotas por oiling out.

A semeadura e o resfriamento mais lento impediram com sucesso o processo indesejado de oiling out e levaram a um produto final dentro da especificação.

Uma lacuna de miscibilidade (ou Separação Estável de Fase Líquido-Líquido (LLPS) é uma área no diagrama de fases onde uma mistura de dois ou mais componentes se divide em duas ou mais fases líquidas, geralmente levando a um sistema de emulsão.

Oiling out é geralmente um fenômeno cinético (dependendo da taxa de resfriamento, supersaturação, cinética de nucleação, agitação e níveis de impurezas). A detecção confiável de oiling out, por exemplo com EasyViewer, uma estratégia eficaz de semeadura e a criação lenta de supersaturação são frequentemente medidas bem-sucedidas para evitar o oiling out.

Uma LLPS devido a uma lacuna de miscibilidade é um fenômeno termodinâmico (dependendo da temperatura do sistema, concentração e capacidade de miscibilidade) e a separação de fases ocorrerá independentemente da agitação, impurezas, cinética de nucleação ou taxa de criação de supersaturação.

Adicionar sementes a um processo de oiling out é geralmente uma boa medida para prevenir o oiling out. No entanto, adicionar sementes em uma emulsão causada por uma lacuna de miscibilidade levará à dissolução das sementes e não iniciará o processo de cristalização.

O exemplo à esquerda demonstra que, na maioria dos casos, as únicas opções para contornar a lacuna de miscibilidade são alterar a concentração do soluto ou operar o sistema em um perfil de temperatura diferente. Com 25% de concentração de sólidos, a trajetória de temperatura atinge a lacuna de miscibilidade e uma emulsão é formada (imagem 5c), que posteriormente solidifica (imagem 5d), deixando muito pouca concentração de solução para o crescimento dos cristais. Com 5% de concentração de sólidos, a trajetória de temperatura não atinge a lacuna de miscibilidade (imagem 5a). Os cristais nucleiam logo abaixo de 0° C e crescem até um tamanho de partícula grande.

A METTLER TOLEDO oferece um conjunto de ferramentas para criar uma estação de trabalho de cristalização, permitindo que os cientistas obtenham o máximo de informações científicas a partir de um único experimento em um pacote de software centralizado. A Tecnologia Analítica de Processo (PAT) fornece as seguintes informações:

• Reatores Automatizados: EasyMax, OptiMax, calorímetros de reação RC1 e RX-10 fornecem controle e registro precisos dos parâmetros do processo 24 horas por dia, 7 dias por semana, incluindo a captura das entalpias de cristalização, para que os cientistas possam identificar com confiança os Processos Críticos.
  
• EasyViewer: Uma ferramenta de imagem baseada em sonda com análise de imagem para capturar imagens de alta resolução e calcular distribuições de tamanho de cristais, partículas e gotas como elas existem naturalmente no processo
  
• ParticleTrack: Identificação estatística e altamente robusta do mecanismo de partículas através do tamanho e contagem de partículas acelera o sucesso da ampliação do laboratório para a escala total da planta ATEX
  
• ReactRaman: Espectroscopia Raman in situ fornece informações moleculares e estruturais para ajudar os cientistas a entender paisagens polimórficas complexas e como selecionar parâmetros do processo para sempre alcançar a forma cristalina desejada
  
• ReactIR: Espectroscopia FTIR em tempo real fornece informações chave para níveis de concentração e supersaturação, largura da zona metastável, cinética de dessupersaturação e ponto final da cristalização para que os processos de cristalização possam ser executados repetidamente até o ponto final desejado toda vez
  
• Software iC: Permite interoperabilidade entre todas as ferramentas PAT para que todas as sondas e reatores possam se comunicar perfeitamente e todas as informações analíticas (tamanho, forma, supersaturação, etc.) se tornem um parâmetro de controle do processo

Neste webinar, um cientista líder da Eli Lilly explica suas experiências com Separação de Fase Líquido-Líquido e as consequências indesejadas, como nucleação secundária, desempenho ruim na filtração, baixa pureza do cristal e rendimento insatisfatório. Além disso, é apresentada uma metodologia sobre como estudar sistematicamente os fenômenos de "oiling out" para superar esses desafios e potencialmente se beneficiar do efeito de "oiling out". Dois estudos de caso descrevem soluções para:

• Uma solidificação esférica e área de superfície reduzida que levaram à nucleação secundária e má filtração
• Um forte grau de aglomeração após o "oiling out" que resultou em um perfil de impurezas ruim e rendimento reduzido

Esta apresentação da Bristol-Myers Squibb explica como trabalhar com altas concentrações de soluto pode levar a Separações de Fase Líquido-Líquido metastáveis (LLPS) em sistemas de solventes miscíveis durante a operação em batelada. A palestra descreve os possíveis efeitos colaterais desse fenômeno, como nucleação e crescimento descontrolados, rejeição inadequada de impurezas, arraste de solvente no produto e inconsistências morfológicas nos sólidos.

Uma abordagem combinada de Modelagem de Balanço Populacional (PBM), Tecnologia Analítica de Processo (PAT) e desenvolvimento de um processo de cristalização contínua conseguiu superar com sucesso os desafios do "oiling out", auxiliando os engenheiros de processo a criar um procedimento de cristalização robusto.