Efeito Oiling Out na Cristalização

O efeito oiling out na Cristalização é um processo no qual a supersaturação faz com que o composto inicialmente dissolvido se separe da solução criando uma fase líquida secundária (emulsão) (imagem 1a) em vez de uma fase sólida e cristalina (suspensão) (imagem 1c). O efeito oiling out na maioria das vezes ocorre quando a integração das moléculas do soluto na matriz cristalina é cineticamente prejudicada, retardada ou quando o sistema sofre uma supersaturação muito alta.

Moléculas do soluto nas gotículas de efeito oiling out ricas em produto podem se organizar aleatoriamente e exibir mobilidade muito maior do que em uma matriz cristalina rígida. Isso frequentemente torna gotículas de efeito oiling out um bom solvente para impurezas indesejadas. As gotículas de efeito oiling out são geralmente instáveis e podem se transformar em um material amorfo (1b) com o tempo, ou se solidificar espontaneamente em um sólido cristalino.

O efeito oiling out não é facilmente detectado e pode passar despercebido, sendo responsável por muitos desafios no processo durante o desenvolvimento e a produção da Cristalização.

O efeito oiling out apresenta vários desafios para o processo. Em muitos casos, o produto final depende do ponto inicial no diagrama de fases e da evolução desse mecanismo de partículas imprevisível.

• O efeito oiling out é difícil de se controlar uma vez que alguns sistemas inicialmente formam gotículas pequenas que posteriormente podem coalescer (imagem 2a), enquanto outros inicialmente formam gotículas grandes que posteriormente podem se dispersar (imagem 2b) De qualquer modo, as distribuições das dimensões das gotículas do efeito oiling out são altamente dependentes do desempenho de mistura e da hidrodinâmica no cristalizador. Essas circunstâncias podem levar a um aumento de escala malsucedido quando alterações na geometria do recipiente no desempenho de mistura levam a um produto final fora da especificação.
• A transformação de gotículas do efeito oiling out em partículas sólidas é frequentemente espontânea e pode contornar o processo de rejeição de impurezas desejado durante a nucleação e o crescimento lento das partículas. A solidificação espontânea e uma tendência de aglomeração (imagem 2c) podem levar a níveis altos de impureza indesejados no produto cristalino final.
• Passar por um mecanismo de partículas de efeito oiling out pode levar a um produto final pegajoso, amorfo, semelhante a gel ou goma, que pode ser difícil de isolar e processar. Perdas de rendimento, desempenho lento do processo a jusante ou retrabalho do lote são desafios comuns.

Identificar o efeito oiling out na Cristalização requer a capacidade de detectar consistentemente o mecanismo de partículas de separação de óleo indesejado. Como a nucleação, o efeito oiling out causa turbidez em um cristalizador, e os métodos tradicionais (a olho nu ou sensores de turbidez) não percebem o evento, confundem uma com a outra ou têm dificuldade de diferenciá-las quando ocorrem simultaneamente. Fazer amostragem de uma emulsão durante o efeito oiling out é algo desafiador, pois o óleo existe apenas por um tempo curto antes de solidificar. A alteração em condições do processo durante a amostragem pode levar a coalescência, nucleação cristalina ou dissolução ou solidificação das gotículas, causando grande dúvida e incerteza quanto aos resultados de quaisquer medições off-line.

Este exemplo mostra como a combinação do EasyViewer (iC Vision com análise de imagem de gotículas) e um reator químico (controle de temperatura altamente preciso) consistentemente detectam e identificam um evento de efeito oiling out indesejado (imagem 3a). O aumento inicial na turbidez coincide com um grande aumento na contagem das gotículas, mas não exibe um exotérmico de nucleação. Tendências, imagens e a ausência de um exotérmico de nucleação confirmam o mecanismo de partícula de efeito oiling out.

Na próxima etapa, a tendência da contagem de gotículas diminui (imagem 3b), a tendência da turbidez continua aumentando, e o exotérmico de nucleação provoca uma elevação de calor no perfil da temperatura. Tendências, imagens e o exotérmico de nucleação são evidência de que a cristalização ocorreu (imagem 3c).

A microscopia em vídeo in situ se mostrou eficiente em distinguir confiavelmente o efeito oiling out e a nucleação em tempo real. As estratégias de controle e otimização a seguir podem diminuir o risco de efeito oiling out ou eliminar inteiramente esse mecanismo de partículas indesejado:

• Utilize dados de solubilidade e Largura da Zona Metaestável (MSZW) e evite trabalhar com uma supersaturação alta
• Gere a supersaturação lentamente diminuindo as taxas de resfriamento ou de dosagem de antissolvente
• Controle a geração da supersaturação rigorosamente (controle da dosagem e temperatura altamente precisos)
• Diminua os níveis de impureza utilizando matérias-primas puras
• Aplique uma estratégia eficiente de semeadura adicionando cristais-semente até a metade da Zona Metaestável
• Faça estudos de mistura e misture adequadamente para evitar uma alta supersaturação local

Na Figura 3, um processo de cristalização não semeado é resfriado relativamente rapidamente. O sinal de turbidez aumenta, o EasyViewer identifica que a turbidez está sendo criada pelo efeito oiling out (não por nucleação) e pouco tempo depois, a solidificação das gotículas cria um exotérmico.

Na aplicação exibida na Figura 4, o mesmo processo é inicialmente resfriado a uma temperatura mais alta (supersaturação mais baixa) do que na qual o efeito oiling out previamente ocorreu e os cristais-semente são adicionados, seguido de um resfriamento muito lento. A tendência da contagem de gotículas permanece baixa e não indica formação de gotículas de efeito oiling out.

A semeadura e o resfriamento mais lento preveniram com êxito o processo de efeito oiling out indesejado e levaram a um produto final dentro das especificações.

Uma lacuna de miscibilidade (ou Separação de Fases Líquido-Líquido estável (LLPS)) é uma área no diagrama de fases na qual uma mistura de dois ou mais componentes se divide em duas ou mais fases líquidas, geralmente levando a um sistema emulsivo.

O efeito oiling out é geralmente um fenômeno cinético (dependente da taxa de resfriamento, da supersaturação, da cinética de nucleação, da agitação e dos níveis de impureza). Uma detecção confiável do efeito oiling out, por exemplo com o EasyViewer, umuma estratégia eficiente de semeadura e uma criação lenta de supersaturação são medidas frequentemente eficazes para evitar o efeito oiling out.

Uma LLPS devido a uma lacuna de miscibilidade é um fenômeno termodinâmico (dependente da temperatura do sistema, da concentração e da capacidade de miscibilidade) e a separação de fases ocorrerá independentemente da agitação, impurezas, cinética de nucleação ou da taxa de criação de supersaturação.

Adicionar sementes a um processo de efeito oiling out é geralmente uma boa medida para prevenir o efeito oiling out. Entretanto, adicionar sementes a uma emulsão causada por uma lacuna de miscibilidade levará à dissolução das sementes e não iniciará o processo de cristalização.

O exemplo na esquerda demonstra que na maioria dos casos as únicas opções para contornar a lacuna de miscibilidade são alterar a concentração do soluto ou operar o sistema a um perfil de temperatura diferente. A uma concentração de sólidos a 25%, a trajetória da temperatura atinge a lacuna de miscibilidade e uma emulsão é formada (imagem 5c), que posteriormente solidifica (imagem 5d), deixando muito pouca concentração de solução para o crescimento dos cristais. A uma concentração de sólidos a 5%, a trajetória da temperatura não atinge a lacuna de miscibilidade (imagem 5a). Os cristais nucleiam imediatamente abaixo de 0 ºC e crescem até uma dimensão de partículas grandes.

A METTLER TOLEDO oferece um conjunto de ferramentas para criar uma estação de trabalho de cristalização, permitindo que os cientistas obtenham o máximo de informações científicas a partir de um único experimento em um conjunto de software centralizado. A Tecnologia Analítica de Processo (PAT) fornece as seguintes informações:

• Reatores Automatizados: EasyMax, OptiMax , calorímetros de reação RC1 e RX-10 fornecem um controle preciso 24/7 e o registro de parâmetros do processo, incluindo a captura de entalpias de cristalização para que os cientistas possam identificar com segurança os Parâmetros de Processo Críticos (CPPs)
  
  
• EasyViewer: Ferramenta com sensor que capta imagens de alta resolução e calcula as distribuições de tamanhos de cristais, partículas e gotículas tal como existem naturalmente no processo
  
  
• ParticleTrack: Estatisticamente, a identificação de impressão digital de partículas com mecanismo altamente reforçado por meio da contagem e do tamanho de partículas acelera com sucesso o aumento de escala de laboratório até uma escala de planta com classificação ATEX total
  
  
• ReactRaman: A espectroscopia Raman in-situ fornece informações moleculares e estruturais para ajudar os cientistas a compreenderem panoramas polimórficos complexos e selecionarem os parâmetros do processo para sempre atingir a forma cristalina desejada
  
  
• ReactIR: A espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier em tempo real fornece as principais informações para os níveis de concentração e supersaturação, a largura da zona metaestável, a cinética de dessupersaturação e o ponto final de cristalização para que os processos de cristalização possam ser executados de maneira consistente até o ponto final desejado todas as vezes
  
  
• Software iC: Permite a interoperabilidade entre todas as ferramentas PAT de modo que todos os sensores e reatores possam se comunicar entre si e todas as informações analíticas (tamanho, forma, supersaturação etc.) se tornem um parâmetro de controle do processo

O EasyViewer é uma ferramenta com sensor que capta imagens de alta resolução de cristais, partículas e gotículas tais como ocorrem no processo.

A excepcional capacidade de coleta de informações combinada com a excelente versatilidade torna o EasyViewer uma ferramenta atraente que os cientistas gostarão de usar para acelerar a tomada de decisões e acelerar o desenvolvimento de processos.

Neste webinar, um cientista de liderança da Eli Lilly explica suas experiências com a Separação de Fases Líquido-Líquido e as consequências indesejadas, tais como nucleação secundária, mau desempenho de filtração, baixa pureza dos cristais e rendimento insatisfatório. Ademais, é apresentada uma metodologia sobre como sistematicamente estudar o fenômeno de efeito oiling out para superar tais desafios e potencialmente usufruir do efeito oiling out. Dois estudos de caso descrevem soluções para:

• Uma solidificação esférica e uma área de superfície reduzida que levaram a uma nucleação secundária e má filtração
• Um grau elevado de aglomeração depois do efeito oiling out que levou a um perfil de impurezas ruim e rendimento reduzido

Esta apresentação da Bristol-Myers Squibb explica como trabalhar a concentrações altas de soluto pode levar a Separações de Fases Líquido-Líquido metaestáveis (LLPS) em sistemas de solventes miscíveis durante operações em lote. A palestra descreve efeitos colaterais em potencial desse fenômeno, como nucleação e crescimento descontrolados, rejeição de impurezas inadequada, arrastamento de solvente no produto e inconsistências morfológicas nos sólidos.

Uma abordagem combinada de Modelagem de Balanço Populacional (PBM), Tecnologia Analítica de Processos (PAT) e o desenvolvimento de um processo de cristalização contínua foi bem-sucedida em superar os desafios do efeito oiling out, o que auxiliou engenheiros de processos a criar um procedimento de Cristalização consistente.

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