Wie man die Kristallgrößenverteilung misst

• Kristallisation und Fällung einführen
• Grundlagen: Löslichkeit und Breite des metastabilen Bereichs
• Übersättigung: Die treibende Kraft der Kristallisation

Die Offline-Analyse wird häufig verwendet, um die Kristallverteilung am Ende eines Experiments oder während eines Produktionslaufs zu bestimmen. Obwohl ein solcher Ansatz üblich ist, gibt es bei der Offline-Analyse Einschränkungen, die für Kristalle relevant sind:

• Kristalle sind empfindlich und verändern sich mit der Temperatur – dadurch werden repräsentative Probenahme und Analyse besonders schwierig
• Viele Kristallsysteme sind toxisch und eignen sich nicht gut für die Probenahme
• Es ist schwierig, genügend Offline-Proben zu entnehmen, um zu bestimmen, wie sich ein sich schnell verändernder Prozess wie die Kristallisation zeitlich verhält.
• Die Zeitverzögerung zwischen Probenahme und Offline-Analyse ist oft zu lang, insbesondere in der Produktion, um relevante Entscheidungen zu treffen, die die Produktqualität verbessern können

Dieses Set von ParticleView-Bildern veranschaulicht auf anschauliche Weise die komplexe Größe, Form und Struktur verschiedener Kristalle. Von großen, runden „Felsbrocken“ bis hin zu wunderschön zarten „Dendriten“ ist Kristallprodukt oft vielfältig und stellt Herausforderungen für eine wirksame Trennung und nachgelagerte Handhabung dar.

• Die Kristalle in Bild A werden wahrscheinlich schnell und gleichmäßig filtriert. Die größeren Felsbrocken lassen viel Raum, sodass das Filtrat rasch hindurchtreten kann.
• Flache Plättchen wie diese in Bild B gehören zu den am schwierigsten zu filtrierenden Formen. Plättchen neigen dazu, sich übereinander zu stapeln und bilden so eine Kristallschicht, durch die das Filtrat nicht hindurchgelangen kann. Dies führt zu langen und potenziell variablen Filtrationszeiten, abhängig davon, wie die Kristalle aus dem Kristallisator ausgetragen werden.
• Bild C veranschaulicht einen weiteren Fall, in dem die Filtrationszeiten lang sein können. Kleine Kristalle füllen die Lücken zwischen den größeren Kristallen und erschweren so das Durchtreten des Filtrats durch das Kristallbett. Dies ist ein häufiges Problem, da viele Kristallisationsprozesse am Ende der Kristallisation für einen schnellen Kühl- oder Antisolvent-Zugabeschritt ausgelegt sind (um die Ausbeute zu erhöhen), was zu einer übermäßigen Sekundärkeimbildung führt. Zusätzlich wird in vielen Fällen die Rührintensität am Ende des Ansatzes erhöht, um den Austrag zu erleichtern, was zu Kristallbruch führt.
• Bild D ist häufiger, als viele erwarten würden, zumindest in geimpften organischen Kristallisationssystemen. Eine derartige Struktur wäre mit einem Offline-Mikroskop schwer zu beobachten, da sie bei der Probenahme und Vorbereitung zerdrückt würde. ParticleView zeigt jedoch eine wunderschöne dendritische Struktur. Eine solche Dendritenstruktur entsteht oft, wenn die Kristallisation mit gemahlenem Saatkristall geimpft wird. Unvollkommenheiten an der Kristalloberfläche führen zu Kristallwachstum an diesen Stellen und zu langen Kristallästen, die aus einem Saatkern herauswachsen. Es ist schwer vorherzusagen, wie sich etwas derartiges filtrieren lässt, aber es wird wahrscheinlich auseinanderbrechen und dadurch zu variablen Filtrationszeiten führen.

Durch die Untersuchung von Kristallen in Echtzeit können Wissenschaftler routinemäßig ein detailliertes und belastbares Prozessverständnis entwickeln. ParticleView V19 mit PVM-Technologie ermöglicht es Wissenschaftlern, Kristalle und Kristallstrukturen direkt im Prozess zu beobachten, ohne eine Probe entnehmen zu müssen.

Kristallisationsmechanismen wie Keimbildung, Wachstum, Bruch und Formänderungen können unter dynamisch wechselnden Prozessbedingungen beobachtet werden, und die am besten geeigneten Prozessparameter können mit Sicherheit ausgewählt werden. Ein einfacher bildbasierter Trend, der Kristallgröße, Form und Anzahl anzeigt, ergänzt hochauflösende Echtzeitbilder und ermöglicht es, wichtige Prozessereignisse sofort zu erkennen und zu untersuchen.

Mit ParticleTrack können Wissenschaftler:

• Die Kristallanzahl in einzelnen Größenklassen untersuchen – um die feinen und groben Enden der Kristallgrößenverteilung zu optimieren
• Die Grundursache eines schlecht funktionierenden Kristallisationsprozesses identifizieren
• Auf Grundlage prozessbezogener Nachweise die richtigen Prozessparameter für eine optimale Kristallisationsleistung auswählen
• Prozesse auf Wiederholbarkeit und Konsistenz überwachen
• In-Prozess-Messungen mit der Offline-Partikelgrößenanalyse korrelieren
• Den Einfluss von Kristallgröße und -anzahl auf Produkt- und Prozessqualität modellieren

Eine ParticleTrack-Sonde mit FBRM-Technologie wird in eine strömende Suspension oder ein Tropfensystem eingetaucht, ohne dass eine Verdünnung erforderlich ist. Ein fokussierter Laser scannt die Oberfläche des Sondenfensters und verfolgt einzelne Sehnenlängen – Messungen von Partikelgröße, -form und -anzahl. Diese Echtzeitmessung wird als Verteilung dargestellt, und Statistiken (z. B. Mittelwert, Anzahlen) werden über die Zeit ausgewertet.

Kristallisations-Unit-Operations bieten die einzigartige Möglichkeit, eine optimierte Verteilung von Kristallgröße und -form gezielt zu erreichen und zu steuern. Dadurch können Filtrations- und Trocknungszeiten erheblich reduziert, Probleme bei Lagerung, Transport und Haltbarkeit vermieden und ein konsistenter, wiederholbarer Prozess zu geringeren Kosten sichergestellt werden.

Diese White-Paper-Reihe behandelt grundlegende und fortgeschrittene Strategien zur Optimierung der Verteilung von Kristallgröße und -form.

Erfahren Sie, wie eine bildbasierte Verlaufskontrolle des Prozesses die Kristallisationszykluszeit verkürzen und die Qualität verbessern kann, während eine ähnliche Kristallgröße und -form erhalten bleibt.

Dieses Whitepaper erläutert bewährte Verfahren für die Entwicklung einer Impfstrategie und welche Parameter bei der Implementierung eines Impfprotokolls berücksichtigt werden sollten. Obwohl das Verständnis der Kristallisation sich in den letzten dreißig Jahren verbessert hat, stellt der Impfschritt weiterhin eine Herausforderung dar.