Leitfaden zur Kristallisationsentwicklung
Kontrolle der Zugaberaten
Mit in-situ-Übersättigungsprofilierung
Übersättigung wird durch Verringerung der Löslichkeit des Produkts in Lösung erzeugt, typischerweise durch Abkühlung oder Zugabe eines Antisolvens. Die Geschwindigkeit, mit der eine Lösung abgekühlt oder Antisolvens zugegeben wird, beeinflusst direkt das Übersättigungsniveau.
In diesem Beispiel werden ungesättigte Lösungen von Benzoesäure in Ethanol-Wasser-Gemischen hergestellt und Wasser wird bei einer festen Temperatur von 25 °C mit einer festen Rate von 0,1 g/s bzw. 0,2 g/s zugegeben. Die Flüssigkeitskonzentration wird in Echtzeit mit in situ-FTIR-Spektroskopie gemessen. In der Abbildung rechts sind die Löslichkeitskurve für Benzoesäure in Ethanol-Wasser-Gemischen sowie die Entübersättigungsprofile für jedes Experiment dargestellt. Das Entübersättigungsprofil zeigt, dass die Lösung im ungesättigten Bereich beginnt. Mit der Zugabe von Wasser bewegt sich der Prozess über die Löslichkeitskurve hinaus in den übersättigten Bereich. Die Flüssigkeitskonzentration nimmt bei der Kristallkeimbildung ab und bleibt nahe der Löslichkeitskurve. Am Ende der Antisolvenszugabe fällt die Flüssigkeitskonzentration auf die Löslichkeitskurve ab. Wenn das Antisolvens mit der höheren Rate zugegeben wird, ist das Übersättigungsniveau während des gesamten Prozesses höher – aufgrund einer Anreicherung, die durch Kristallwachstum und Keimbildung nicht schnell genug abgebaut werden kann.
Optimierung von Prozessparametern
Zur Steuerung von Übersättigung und Größe
In diesem Experiment beeinflussen das Ändern von Prozessparametern und die Übersättigung sowohl die Kristallgröße als auch die Kristallform. Bilder, die mit PVM-Technologie (ParticleView) am Ende jedes Experiments aufgenommen wurden, veranschaulichen diesen Punkt (rechts dargestellt). Die langsame Zugaberate führt zu großen, gut ausgebildeten länglichen Plättchen, während die schnelle Zugaberate feine Nadeln erzeugt, die leicht agglomerieren. Dieses Ergebnis zeigt, dass sich durch die Veränderung der Übersättigung in einem Kristallisationssystem Kristallgröße, -form und der Grad der Agglomeration beeinflussen lassen. Dies zeigt außerdem, wie wichtig es ist, das vorherrschende Übersättigungsniveau zu verstehen und zu kontrollieren.
Dieses einfache Beispiel veranschaulicht ein grundlegendes Prinzip:
- Um große Kristalle zu erhalten, muss Übersättigung langsam erzeugt werden
- Um kleine Kristalle zu erhalten, muss Übersättigung schnell erzeugt werden
Herausforderungen bei Übersättigung
Reinheit und Scale-up
Die Steuerung der Antisolvent-Zugaberaten zur Kontrolle der Kristallgröße ist gut verstanden und basiert auf soliden wissenschaftlichen Prinzipien. Die wirksame und evidenzbasierte Entwicklung und Verbesserung von Kristallisationsprozessen ist jedoch nuancierter. Beispielsweise kann eine schnelle Erzeugung von Übersättigung zur Bildung unerwünschter Verunreinigungen in Form von vorübergehenden Ölphasen (a) oder unerwünschten polymorphen Formen (b) führen. Ebenso lässt sich zugunsten der Erzeugung großer Kristalle die Zykluszeit nicht immer opfern; das bedeutet, dass extrem langsame Kühl- oder Antisolvent-Zugaberaten nicht möglich sind.
Optimierung der Kristallisation mit Übersättigungskontrolle
Es wird ein Verfahren vorgestellt, das den kalibrierungsfreien Einsatz von in situ-ATR-FTIR-Spektren zur Erzeugung und Steuerung qualitativer Übersättigungsverläufe ermöglicht.
Technologien zum Überwachen, Optimieren und Steuern
Kristallisations-Unit-Operations bieten die einzigartige Möglichkeit, eine optimierte Kristallgrößen- und -formverteilung gezielt anzusteuern und zu kontrollieren, um:
- Filtrations- und Trocknungszeiten zu verkürzen
- Probleme bei Lagerung, Transport und Haltbarkeit zu vermeiden
- einen konsistenten und wiederholbaren Prozess zu geringeren Kosten sicherzustellen
Applikationen
Anwendungen für die Zugabe des Antilösungsmittels auf die Übersättigung
Design und Optimierung eines Seeding-Protokolls für eine verbesserte Batch-Konsistenz
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Skalierung von Rühr-, Dosier- und Kristallisationsverfahren
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Verbessern Sie Kristallisationsexperimente mit präziser Steuerung
Der MSMPR-Kristallisator (Mixed Suspension Mixed Product Removal) ist eine Art Kristallisator, der in industriellen Prozessen zur Herstellung von hochreinen Kristallen eingesetzt wird.
Supersaturation Control Optimizes Crystal Size and Shape
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
Echtzeitüberwachung für Modellierung und Steuerung
Kontinuierliche Kristallisation wird durch Fortschritte in der Prozessmodellierung und im Kristallisator-Design ermöglicht, die die Fähigkeit nutzen, die Kristallgrößenverteilung in Echtzeit zu steuern, indem die Kristallpopulation direkt überwacht wird.
Wie die Zugabe von Lösungsmittel Kristallgröße und -anzahl steuern kann
Bei einer Antisolvens-Kristallisation beeinflussen die Zugaberate des Lösungsmittels, der Zugabeort und das Mischen die lokale Übersättigung in einem Behälter oder einer Rohrleitung. Wissenschaftler und Ingenieure verändern die Kristallgröße und -anzahl, indem sie die Zugabeprotokolle des Antisolvens und den Grad der Übersättigung anpassen.
Übersättigung erzeugen und das endgültige Kristallprodukt bestimmen
Ein gut konzipierter Chargenkristallisationsprozess ist ein Prozess, der erfolgreich auf Produktionsmaßstab skaliert werden kann – und dabei die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit liefert. Die Optimierung der Chargenkristallisation erfordert eine ausreichende Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Die Bausteine der Kristallisation
Solubilitätskurven werden häufig verwendet, um die Beziehung zwischen Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart zu veranschaulichen. Durch das Auftragen von Temperatur gegen Löslichkeit können Wissenschaftler den Rahmen schaffen, der für die Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses erforderlich ist. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt wurde, wird die Löslichkeitskurve zu einem entscheidenden Instrument für die Entwicklung eines effektiven Kristallisationsprozesses.
Laktose mit hoher Ausbeute und skalierbarem Prozess zurückgewinnen
Laktosekristallisation ist ein industrielles Verfahren, um Laktose aus Molkelösungen durch kontrollierte Kristallisation abzutrennen.
Create structured, ordered lattices for complex macromolecules
Protein crystallization is the process and method for producing structured, ordered lattices for often complex macromolecules.
Erkennen und Verhindern von Ausölung (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung)
Flüssig-Flüssig-Phasentrennung oder Ausölung ist ein oft schwer zu erkennender Partikelmechanismus, der während Kristallisationsprozessen auftreten kann.
Verbessern Sie die Kristallisation mit Inline-Messung von Partikelgröße, -form und -anzahl
In-Prozess-Sonden-Technologien werden eingesetzt, um Änderungen der Partikelgröße und -form bei voller Konzentration ohne Verdünnung oder Extraktion zu verfolgen. Durch die Echtzeitverfolgung von Ausmaß und Geschwindigkeit der Veränderungen von Partikeln und Kristallen können die richtigen Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Polymorphie und die Auswirkungen von Prozessparametern verstehen
Kristallpolymorphie beschreibt die Fähigkeit einer chemischen Verbindung, in mehreren Einheitszellkonfigurationen zu kristallisieren, die oft unterschiedliche physikalische Eigenschaften aufweisen.
Die treibende Kraft der Kristallisation
Übersättigung tritt auf, wenn eine Lösung mehr gelösten Stoff enthält, als thermodynamisch unter den gegebenen Systembedingungen möglich sein sollte. Übersättigung gilt als Hauptantrieb für die Kristallisation.
Optimierung der Kristalleigenschaften und der Prozessleistung
Rekristallisation ist eine Technik zur Reinigung fester Verbindungen, bei der diese in einem heißen Lösungsmittel gelöst und die Lösung anschließend abgekühlt wird. Während dieses Prozesses bildet die Verbindung reine Kristalle, während Verunreinigungen ausgeschlossen werden. Die Kristalle werden dann gesammelt, gewaschen und getrocknet, was zu einem gereinigten festen Produkt führt. Die Rekristallisation ist eine wesentliche Methode, um hohe Reinheitsgrade bei festen Verbindungen zu erreichen.
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
Bei einer Antisolvens-Kristallisation beeinflussen die Zugaberate des Lösungsmittels, der Zugabeort und das Mischen die lokale Übersättigung in einem Behälter oder einer Rohrleitung. Wissenschaftler und Ingenieure verändern die Kristallgröße und -anzahl, indem sie die Zugabeprotokolle des Antisolvens und den Grad der Übersättigung anpassen.
Ein gut konzipierter Chargenkristallisationsprozess ist ein Prozess, der erfolgreich auf Produktionsmaßstab skaliert werden kann – und dabei die gewünschte Kristallgrößenverteilung, Ausbeute, Form und Reinheit liefert. Die Optimierung der Chargenkristallisation erfordert eine ausreichende Kontrolle der Temperatur des Kristallisators (oder der Lösungsmittelzusammensetzung).
Solubilitätskurven werden häufig verwendet, um die Beziehung zwischen Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart zu veranschaulichen. Durch das Auftragen von Temperatur gegen Löslichkeit können Wissenschaftler den Rahmen schaffen, der für die Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses erforderlich ist. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt wurde, wird die Löslichkeitskurve zu einem entscheidenden Instrument für die Entwicklung eines effektiven Kristallisationsprozesses.
In-Prozess-Sonden-Technologien werden eingesetzt, um Änderungen der Partikelgröße und -form bei voller Konzentration ohne Verdünnung oder Extraktion zu verfolgen. Durch die Echtzeitverfolgung von Ausmaß und Geschwindigkeit der Veränderungen von Partikeln und Kristallen können die richtigen Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Rekristallisation ist eine Technik zur Reinigung fester Verbindungen, bei der diese in einem heißen Lösungsmittel gelöst und die Lösung anschließend abgekühlt wird. Während dieses Prozesses bildet die Verbindung reine Kristalle, während Verunreinigungen ausgeschlossen werden. Die Kristalle werden dann gesammelt, gewaschen und getrocknet, was zu einem gereinigten festen Produkt führt. Die Rekristallisation ist eine wesentliche Methode, um hohe Reinheitsgrade bei festen Verbindungen zu erreichen.
Publikationen
Publikationen zur Zugabe des Antilösungsmittels auf die Übersättigung
Whitepaper
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In diesem White Paper werden Strategien zur Optimierung der Kristallgrössenverteilung bei der Prozessentwicklung und Herstellung beschrieben.
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Zitate
Crystallization and precipitation citation list and publications
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