Kristallpolymorphie

Kristalline Materialien können anhand der Struktur ihrer Einheitszelle charakterisiert und unterschieden werden. Kristallpolymorphismus ist das Phänomen einer einzelnen chemischen Spezies, die mehr als eine mögliche Einheitszellkonfiguration aufweist. Viele kristalline Materialien können unterschiedliche Polymorphe bilden, um ihre Gitterenergie unter bestimmten thermodynamischen Bedingungen zu minimieren. Während die chemische Natur gleich bleibt, können sich die physikalischen Eigenschaften (Löslichkeit, Auflösung, Keimbildungs- und Wachstumskinetik, Bioverfügbarkeit, Morphologie und Isolierungseigenschaften) zwischen den Polymorphen unterscheiden.

Abbildung (rechts): Einheitszelle des Kristallgitters – Polymorphe zeigen unterschiedliche Winkel (α, β, γ) und Abstände (a, b, c)

Wissen über die Stabilität von Kristallformen und eng kontrollierte Verarbeitungsbedingungen sind entscheidend, um ein gewünschtes Polymorph zu erhalten. Oft kann eine einfache Änderung der Temperatur, der Rührintensität oder der Lösungsmittelzusammensetzung dazu führen, dass das Material von einer metastabilen Form (lokales Energieminimum) in die stabile Form (globales Energieminimum) übergeht.

Die Löslichkeitskurven enantiotroper Polymorphe schneiden sich an einem bestimmten Punkt im Phasendiagramm; beispielsweise bei einer bestimmten Temperatur. Das Diagramm rechts zeigt, dass bei höheren Temperaturen Polymorph 1 stabil ist (geringere Löslichkeit), während bei niedrigeren Temperaturen Polymorph 2 stabil ist (geringere Löslichkeit). Kristalle von Polymorph 1, die bei höheren Temperaturen gebildet und gewachsen sind, wandeln sich oft in Kristalle von Polymorph 2 um, wenn die Temperatur unter die Übergangstemperatur fällt.

Der Wechsel der Kristallstruktur bedeutet oft auch eine Änderung der äußeren Form, was erhebliche Auswirkungen auf die Isolierung und nachgelagerten Eigenschaften haben kann.

Wenn würfelförmige Kristalle zu dünnen Plättchen werden, kann sich die Filtrationszeit aufgrund von Verblockung des Materials auf dem Filter deutlich verlängern. Bildet die Umwandlung ein Solvat, verlängern sich häufig die Trocknungszeiten, bis das zusätzliche Lösungsmittel verdampft ist. Wenn Formulierer an prismatische Kristalle gewöhnt sind und plötzlich mit Nadeln arbeiten müssen, ist die Formulierung des Endprodukts möglicherweise nicht möglich. Eine stabilere polymorphe Form weist in der Regel eine geringere Löslichkeit auf, was die Bioverfügbarkeit und die In-vivo-Leistung verringert und ein Arzneimittel weniger wirksam macht.

Die späte Entdeckung eines stabileren Polymorphs kann daher verheerende Auswirkungen auf die Versorgung mit einem Arzneimittelprodukt haben und sogar zu Patentkonflikten führen – wenn die stabilere Form bereits patentiert ist.

Bei den meisten Kristallisationen ist es notwendig, bei jeder Charge denselben Polymorph und dieselbe Morphologie zu erhalten, da der falsche Polymorph das Produkt unbrauchbar machen würde. In der Kristallisation ist es jedoch üblich, dass zunächst eine instabile Form und Morphologie auftritt und sich später in eine stabile Form umwandelt. Die Offline-Analyse des Endpunkts dokumentiert die Endform, verfehlt jedoch die Information, ob bereits früher im Prozess eine polymorphe Umwandlung stattgefunden hat.

Der Einsatz in situ analytischer Werkzeuge ist entscheidend, um Kenntnisse über das Kristallisationsverhalten über den gesamten Prozess hinweg zu entwickeln. In situ-Trends von Partikelgröße und Partikelanzahl sowie in situ-Prozessbilder zeichnen die Veränderung der Morphologie im Laufe der Zeit auf. Dies ermöglicht eine kritische Untersuchung des Einflusses von Verarbeitungsparametern wie Temperatur, Rühren und Lösungsmittelzusammensetzung auf die Morphologie und die Umwandlungskinetik zu jedem Zeitpunkt des Prozesses.

In einigen Fällen können während der Entwicklung neue polymorphe Formen auftreten, und eine schnelle Identifizierung ist entscheidend. In anderen Fällen ist das Vorhandensein von mehr als einem Polymorph bekannt, und ein Übergang im Prozess ist erforderlich, um den gewünschten Polymorph zu erzeugen. In beiden Fällen ist es sinnvoll, eine PAT-Methodik anzuwenden, um sicherzustellen, dass der Übergang vom weniger stabilen zum stabileren Polymorph über alle Maßstäbe und Betriebsbedingungen hinweg konsistent erfolgt.

In diesem Beispiel wird eine polymorphe Umwandlung untersucht. Sowohl die RBI als auch die Echtzeit-Mikroskopiebilder liefern ein detailliertes und eindeutiges Prozessverständnis. Wenn der Initiator zugegeben wird, setzt sofort eine Keimbildung ein, was durch den raschen Anstieg des RBI-Signals angezeigt wird und der Bildung von Kristallen entspricht. Während die Temperatur bei 50 °C konstant bleibt, erreicht die RBI einen stationären Zustand, steigt jedoch bald erneut rasch an – was darauf hinweist, dass ein zweites Keimbildungsereignis stattgefunden hat. Die Überprüfung der Echtzeit-Mikroskopiebilder bestätigt das Vorhandensein einer zweiten Kristallmorphologie, die sich gebildet hat und mittels Offline-Röntgenbeugungsanalyse als eine andere polymorphe Form verifiziert werden kann.

Mit der Zeit erfolgt der Übergang von der weniger stabilen zur stabileren Form, bis die RBI-Trends erneut einen stationären Zustand erreichen und die Echtzeit-Mikroskopiebilder zeigen, dass nur noch nadelförmige Kristalle vorhanden sind.

Diese Fallstudie zeigt, wie einfach Wissenschaftler mithilfe eines PAT äußerst nützliche Prozesskenntnisse gewinnen können, das einfach umzusetzen ist und nur sehr begrenzte Fachkenntnisse in der Datenanalyse erfordert.

EasyViewer ist ein bildgebendes, sondenbasiertes Werkzeug, das hochauflösende Bilder von Kristallen, Partikeln und Tröpfchen erfasst, wie sie im Prozess vorliegen.

Die außergewöhnliche Fähigkeit zur Informationsgewinnung in Kombination mit der hervorragenden Benutzerfreundlichkeit macht EasyViewer zu einem überzeugenden Werkzeug, das Wissenschaftler gerne verwenden werden, um Entscheidungen zu beschleunigen und die Prozessentwicklung zu verkürzen.

Obwohl die Bildverarbeitung bei der Identifizierung verschiedener Polymorphe äußerst leistungsfähig ist, ist häufig eine sekundäre Technik erforderlich, um zwischen Polymorphen zu unterscheiden. Raman-Spektroskopie bietet eine leistungsstarke Methode, mit der sich gewünschte Polymorphe durch die Betrachtung von Unterschieden auf molekularer Ebene unterscheiden lassen. Raman nutzt die Änderung der Polarisierbarkeit bzw. die Verformung der Elektronenwolke einer molekularen Bindung. Moleküle zeigen Vibrationsmuster mit „Fingerprint“-Charakter, und ein Raman-Spektrometer kann verschiedene Polymorphe anhand ihrer charakteristischen Fingerabdrücke identifizieren.

Polymorphe sind chemische Verbindungen, die trotz gleicher chemischer Formel eine unterschiedliche Gitterstruktur aufweisen. Unterschiede in Länge und Winkel der Bindungen erzeugen einen anderen Fingerabdruck, wodurch der Raman-Anwender Polymorphismus im Zeitverlauf überwachen kann.

Die Reaktionsanalyse unter Nutzung dieser molekularen Fingerabdrücke ermöglicht es Wissenschaftlern, Kristallisationsprozesse und Polymorphänderungen in Echtzeit zu messen und liefert Informationen über:

• Reaktionskinetik
• Mechanismus
• Reaktionswege
• den Einfluss von Reaktionsvariablen auf die Reaktionsprodukte

In-situ-Raman-Spektroskopie ermöglicht es dem Anwender, Reaktanten, Reagenzien, Zwischenprodukte, Produkte und Nebenprodukte direkt nachzuverfolgen, während sie sich im Verlauf der Reaktion verändern.  Raman liefert Wissenschaftlern entscheidende Informationen bei der Erforschung, Entwicklung und Optimierung chemischer Verbindungen und Kristallisationsprozesse.

Kinetische Trends (rechts) für die Umwandlung von Form 1 in Form 2 lassen sich in der iC Raman Software einfach erzeugen.

Kompakte Leistung. ReactRaman vereint erstklassige Leistung mit einem flexiblen Design. Das Spektrometer ist klein, leicht und thermisch stabil und liefert überall dort hervorragende Ergebnisse, wo sie benötigt werden.

Schnelle, präzise Ergebnisse. Optimiert für die In-situ-Überwachung liefert ReactRaman präzise, empfindliche Spektren, die sich mit One Click Analytics­™ in der iC Raman Software leicht in Ergebnisse umwandeln lassen.

Integrierte Plattform. Kombinieren Sie es mit Mid-IR, Partikelcharakterisierung und automatisierten Chemie-Reaktoren für ein umfassendes Verständnis und eine umfassende Kontrolle.

Gebündeltes Know-how. Mit über 30 Jahren Erfahrung in der Reaktionsanalyse verpflichten wir uns zur Entwicklung leistungsstarker Lösungen, damit Wissenschaftler anspruchsvolle chemische Probleme lösen können.

Von außen betrachtet mag ein Kristallisationsprozess reibungslos ablaufen. In der Regel wirken jedoch verborgene Kristallisationsmechanismen, die das Endergebnis erheblich beeinflussen können.

• Agglomeration kann Verunreinigungen einschließen
• Ausölen führt zu geringer Kontrolle
• Sekundäre Keimbildung verlangsamt die Filtration

Dieser praxisnahe Leitfaden beschreibt sieben verborgene Mechanismen, die Ihren Kristallisationsprozess beeinflussen können, und zeigt Strategien zu ihrer Kontrolle auf.