Ausölung bei der Kristallisation

Die Ausscheidung von Öltröpfchen bei der Kristallisation ist ein Prozess, bei dem Übersättigung dazu führt, dass sich die zunächst gelöste Verbindung durch Bildung einer sekundären flüssigen Phase (Emulsion) (Bild 1a) vom Lösungsmittel trennt, anstatt einer festen, kristallinen Phase (Suspension) (Bild 1c). Die Ausscheidung von Öltröpfchen tritt meist auf, wenn die Integration der Lösungsmoleküle in das Kristallgitter kinetisch behindert oder verzögert wird oder das System eine sehr hohe Übersättigung erfährt.

Die Lösungsmoleküle in den produktreichen Öltröpfchen können sich zufällig anordnen und zeigen eine deutlich höhere Beweglichkeit als in einem starren Kristallgitter. Oft machen die Öltröpfchen sie zu einem guten Lösungsmittel für unerwünschte Verunreinigungen. Öltröpfchen sind in der Regel instabil und können sich im Laufe der Zeit in amorphes Material (Bild 1b) umwandeln oder spontan zu kristallinem Feststoff erstarren.

Die Ausscheidung von Öltröpfchen wird oft nicht leicht erkannt und kann übersehen werden, was viele Herausforderungen im Prozess während der Kristallisationsentwicklung und -herstellung verursacht.

Die Ausscheidung von Öltröpfchen bringt eine Reihe von Prozessherausforderungen mit sich. In vielen Fällen hängt das Endprodukt vom Ausgangspunkt im Phasendiagramm und der Entwicklung dieses unvorhersehbaren Partikelmechanismus ab.

• Die Ausscheidung von Öltröpfchen ist schwer zu kontrollieren, da einige Systeme zunächst kleine Tröpfchen bilden, die später zusammenfließen können (Bild 2a), während andere zunächst große Tröpfchen bilden, die sich später zerstreuen können (Bild 2b). In beiden Fällen sind die Größenverteilungen der Öltröpfchen stark von der Mischleistung und der Hydrodynamik im Kristallisator abhängig. Diese Umstände können zu einer misslungenen Hochskalierung führen, wenn Änderungen in der Gefäßgeometrie und der Mischleistung zu einem Endprodukt außerhalb der Spezifikation führen.
• Die Umwandlung von Öltröpfchen in feste Partikel erfolgt oft spontan und kann den gewünschten Verunreinigungsrückweisungsprozess während der Keimbildung und des langsamen Partikelwachstums umgehen. Spontane Erstarrung und eine Neigung zur Agglomeration (Bild 2c) können zu unerwünscht hohen Verunreinigungsgehalten im finalen Kristallprodukt führen.
• Das Durchlaufen eines Öltröpfchen-Partikelmechanismus kann zu klebrigem, amorphem, gelartigem oder gummiartigem Endprodukt führen, das schwer zu isolieren oder zu verarbeiten ist. Häufige Herausforderungen sind Ausbeuteverluste, langsame Leistung in nachgelagerten Prozessen oder Nacharbeit von Chargen.

EasyViewer ist ein sondengestütztes Bildgebungswerkzeug, das hochauflösende Bilder von Kristallen, Partikeln und Tröpfchen aufnimmt, wie sie im Prozess vorliegen.

Außergewöhnliche Informationsaufnahme kombiniert mit hervorragender Benutzerfreundlichkeit macht EasyViewer zu einem überzeugenden Werkzeug, das Wissenschaftler gerne nutzen, um Entscheidungsprozesse zu beschleunigen und die Prozessentwicklung zu beschleunigen.

Die Identifizierung von Oiling Out in der Kristallisation erfordert die Fähigkeit, den unerwünschten Oiling Out-Partikelmechanismus zuverlässig zu erkennen. Wie bei der Keimbildung verursacht Oiling Out Trübung in einem Kristallisator, und traditionelle Methoden (menschliches Auge oder Trübungssensoren) übersehen das Ereignis entweder, verwechseln eines mit dem anderen oder haben Schwierigkeiten, sie zu unterscheiden, wenn sie gleichzeitig auftreten. Die Probenahme einer Emulsion während des Oiling Out ist herausfordernd, da das Öl oft nur für kurze Zeit existiert, bevor es erstarrt. Die Änderung der Prozessbedingungen während der Probenahme kann zu Koaleszenz, Kristallkeimbildung, Tröpfchenauflösung oder Erstarrung führen, was zu großer Unsicherheit und Zweifel an den Ergebnissen jeglicher Offline-Messungen führt.

Dieses Beispiel zeigt, wie die Kombination von EasyViewer (iC Vision mit Tröpfchenbildanalyse) und einem chemischen Reaktor (sehr genaue Temperaturregelung) unerwünschte Oiling Out-Ereignisse robust erkennt und identifiziert (Bild 3a). Der anfängliche Anstieg der Trübung fällt mit einem starken Anstieg der Tröpfchenanzahl zusammen, zeigt jedoch keinen Keimbildungsexotherm. Trends, Bilder und das Fehlen eines Keimbildungsexotherms bestätigen den Oiling Out-Partikelmechanismus.

Im nächsten Schritt fällt der Trend der Tröpfchenanzahl (Bild 3b), der Trübungstrend steigt weiter an und der Keimbildungsexotherm verursacht eine Wärmeentwicklung im Temperaturprofil. Trends, Bilder und der Keimbildungsexotherm sind Belege dafür, dass eine Kristallisation stattgefunden hat (Bild 3c).

In-situ-Videomikroskopie hat sich als erfolgreich erwiesen, um Oiling Out und Keimbildung in Echtzeit zuverlässig zu unterscheiden. Die folgenden Steuerungs- und Optimierungsstrategien können das Risiko von Oiling Out reduzieren oder diesen unerwünschten Partikelmechanismus vollständig eliminieren:

• Nutzen Sie Löslichkeits- und Metastabile Zonenbreite (MSZW)-Daten und vermeiden Sie Arbeiten bei hoher Übersättigung
• Erzeugen Sie Übersättigung langsam durch Reduzierung der Kühl- oder Antisolvent-Dosierungsraten
• Kontrollieren Sie die Erzeugung der Übersättigung sehr genau (sehr präzise Temperatur- und Dosierkontrolle)
• Reduzieren Sie Verunreinigungen durch Verwendung reiner Rohstoffe
• Wenden Sie eine effektive Impfkristallstrategie an, indem Sie Impfkristalle zur Hälfte in die Metastabile Zone hinzufügen
• Führen Sie Mischstudien durch und mischen Sie ausreichend, um lokale hohe Übersättigung zu vermeiden

In Abbildung 3 wird ein ungesäter Kristallisationsprozess relativ schnell abgekühlt. Das Trübungssignal steigt an, EasyViewer erkennt, dass die Trübung durch Oiling Out (nicht durch Keimbildung) verursacht wird, und etwas später erzeugt die Erstarrung der Tröpfchen einen Exotherm.

Im in Abbildung 4 gezeigten Anwendungsfall wird der gleiche Prozess zunächst auf eine höhere Temperatur (niedrigere Übersättigung) als die zuvor aufgetretene Oiling Out-Temperatur abgekühlt, Impfkristalle werden hinzugefügt, gefolgt von sehr langsamer Kühlung. Der Trend der Tröpfchenanzahl bleibt niedrig und zeigt keine Bildung von Oiling Out-Tröpfchen an.

Das Impfen und die langsamere Kühlung haben den unerwünschten Oiling Out-Prozess erfolgreich verhindert und zu einem produktspezifikationsgerechten Endprodukt geführt.

Eine Unverträglichkeitslücke (oder stabile Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (LLPS)) ist ein Bereich im Phasendiagramm, in dem sich ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten in zwei oder mehr flüssige Phasen aufteilt, was üblicherweise zu einem Emulsionssystem führt.

Das Ausölen ist üblicherweise ein kinetisches Phänomen (abhängig von Abkühlrate, Übersättigung, Keimbildungskinetik, Rühren und Verunreinigungsgrad). Eine zuverlässige Erkennung des Ausölens, zum Beispiel mit EasyViewer, eine effektive Keimstrategie und langsames Erzeugen der Übersättigung sind oft erfolgreiche Maßnahmen, um Ausölen zu vermeiden.

Eine LLPS aufgrund einer Unverträglichkeitslücke ist ein thermodynamisches Phänomen (abhängig von Systemtemperatur, Konzentration und Mischbarkeitsfähigkeit) und die Phasentrennung tritt unabhängig von Rühren, Verunreinigungen, Keimbildungskinetik oder Geschwindigkeit der Übersättigungserzeugung auf.

Das Hinzufügen von Keimen zu einem Ausölen-Prozess ist üblicherweise eine gute Maßnahme, um Ausölen zu verhindern. Das Hinzufügen von Keimen in eine durch eine Unverträglichkeitslücke verursachte Emulsion führt jedoch zur Keimauflösung und startet den Kristallisationsprozess nicht.

Das Beispiel links zeigt, dass in den meisten Fällen die einzigen Möglichkeiten, die Unverträglichkeitslücke zu umgehen, darin bestehen, die Konzentration des gelösten Stoffes zu ändern oder das System bei einem anderen Temperaturprofil zu betreiben. Bei 25 % Feststoffkonzentration trifft die Temperaturtrajektorie auf die Unverträglichkeitslücke, eine Emulsion bildet sich (Bild 5c), die später erstarrt (Bild 5d), wodurch nur sehr wenig Lösungskonzentration für das Kristallwachstum verbleibt. Bei 5 % Feststoffkonzentration trifft die Temperaturtrajektorie nicht auf die Unverträglichkeitslücke (Bild 5a). Kristalle keimen knapp unter 0 °C und wachsen zu einer großen Partikelgröße heran.

METTLER TOLEDO bietet eine Reihe von Werkzeugen zur Erstellung einer Kristallisations-Workstation, die es Wissenschaftlern ermöglicht, aus einem einzigen Experiment maximale wissenschaftliche Informationen in einer zentralen Software-Suite zu gewinnen. Process Analytical Technology (PAT) liefert folgende Informationen:

• Automatisierte Reaktoren: EasyMax, OptiMax, RC1 Reaktionskalorimeter und RX-10 bieten 24/7 präzise Steuerung und Aufzeichnung von Prozessparametern, einschließlich der Erfassung von Kristallisationsenthalpien, sodass Wissenschaftler Critical Process Parameters (CPPs) sicher identifizieren können
  
• EasyViewer: Ein sondengestütztes Bildgebungswerkzeug mit Bildanalyse zur Erfassung hochauflösender Bilder und Berechnung von Kristall-, Partikel- und Tropfengrößenverteilungen, wie sie natürlich im Prozess vorkommen
  
• ParticleTrack: Statistisch hoch robuste Partikelmechanismus-Fingerabdruckerstellung durch Partikelgröße und -anzahl beschleunigt den erfolgreichen Maßstabsübergang vom Labor bis zur voll ATEX-konformen Produktionsanlage
  
• ReactRaman: In-situ-Raman-Spektroskopie liefert molekulare und strukturelle Informationen, die Wissenschaftlern helfen, komplexe polymorphe Landschaften zu verstehen und Prozessparameter auszuwählen, um stets die gewünschte Kristallform zu erzielen
  
• ReactIR: Echtzeit-FTIR-Spektroskopie liefert wichtige Informationen zu Konzentrations- und Übersättigungsgraden, metastabiler Zonenbreite, Desupersaturationskinetik und Kristallisationsendpunkt, sodass Kristallisationsprozesse wiederholt bis zum gewünschten Zielendpunkt durchgeführt werden können
  
• iC Software: Ermöglicht die Interoperabilität zwischen allen PAT-Werkzeugen, sodass alle Sonden und Reaktoren nahtlos kommunizieren können und alle analytischen Informationen (Größe, Form, Übersättigung usw.) zu einem Prozesssteuerungsparameter werden

In diesem Webinar erklärt ein führender Wissenschaftler von Eli Lilly seine Erfahrungen mit Liquid-Liquid-Phasentrennung und den unerwünschten Folgen wie sekundärer Keimbildung, schlechter Filtrationsleistung, geringer Kristallreinheit und unbefriedigendem Ertrag. Darüber hinaus wird eine Methodik vorgestellt, wie man Oiling-Out-Phänomene systematisch untersucht, um diese Herausforderungen zu überwinden und möglicherweise vom Oiling-Out-Effekt zu profitieren. Zwei Fallstudien beschreiben Lösungen für:

• Eine kugelförmige Erstarrung und reduzierte Oberfläche, die zu sekundärer Keimbildung und schlechter Filtration führten
• Ein starkes Agglomerationsmaß nach Oiling Out, das zu einem schlechten Verunreinigungsprofil und reduziertem Ertrag führte

Diese Präsentation von Bristol-Myers Squibb erklärt, wie das Arbeiten bei hohen Stoffkonzentrationen während des Batch-Betriebs zu metastabilen Liquid-Liquid-Phasentrennungen (LLPS) in mischbaren Lösungsmittelsystemen führen kann. Der Vortrag beschreibt mögliche Nebenwirkungen dieses Phänomens wie unkontrollierte Keimbildung und Wachstum, unzureichende Verunreinigungsrückweisung, Lösungsmittelmitführung im Produkt und morphologische Inkonsistenzen in den Feststoffen.

Ein kombinierter Ansatz aus Population Balance Modelling (PBM), Process Analytical Technology (PAT) und der Entwicklung eines kontinuierlichen Kristallisationsprozesses konnte die Herausforderungen des Oiling Out erfolgreich überwinden, was den Prozessingenieuren half, ein robustes Kristallisationsverfahren zu schaffen.