Supersaturação e Cristalização

Supersaturação é um estado físico fora do equilíbrio em que uma solução contém mais soluto do que a solubilidade de equilíbrio permite, dadas condições como temperatura e pressão do sistema. Supersaturação também é usada para descrever o nível em que a concentração do soluto excede sua solubilidade em condições dadas, expressa como:
ΔC (supersaturação) = C (concentração real) – C* (solubilidade). 

A cristalização ocorre por meio de uma série de mecanismos interdependentes, influenciados de forma única pela escolha dos parâmetros do processo: nucleação, crescimento, separação de óleo, aglomeração, quebra, semeadura e transição polimórfica.

Frequentemente, esses mecanismos ocorrem simultaneamente, tornando o design eficaz da cristalização um desafio. Sem compreensão mecanicista, os cientistas dependem de tentativa e erro para ajustar os parâmetros do processo e otimizar o rendimento, pureza e tamanho dos cristais. Ao entender quais mecanismos ocorrem durante a cristalização, os cientistas podem aplicar estratégias para entregar um produto cristalino com as propriedades desejadas.

Leia nosso Guia 7 Mecanismos de Cristalização Escondidos Entre Suas Amostras para aprender como os mecanismos podem influenciar o resultado do seu processo de cristalização.

A supersaturação é importante porque é a força motriz tanto para a nucleação quanto para o crescimento dos cristais. O controle da supersaturação é fundamental para alcançar os atributos desejados do produto, especialmente a distribuição final do tamanho dos cristais e a fase. De modo geral, em baixa supersaturação, os cristais podem crescer mais rápido do que nucleiam, resultando em cristais maiores. Em supersaturação mais alta, a nucleação dos cristais domina o crescimento, resultando em cristais menores.

Uma maneira típica de gerar supersaturação é dissolver uma substância em um solvente em temperatura elevada e depois resfriar a solução. À medida que a temperatura é reduzida, o sistema entra no estado metastável supersaturado; conforme o resfriamento continua, o limite metastável será alcançado. Neste ponto, o processo de nucleação ocorrerá, a supersaturação diminuirá ou terminará e a concentração do soluto na fase líquida atingirá, finalmente, o equilíbrio na curva de solubilidade.

A nucleação é o nascimento de novos núcleos cristalinos – seja espontaneamente a partir da solução (nucleação primária) ou na presença de cristais existentes (nucleação secundária). O crescimento cristalino é o aumento do tamanho (ou mais precisamente "comprimento característico") dos cristais à medida que o soluto é depositado da solução. A relação entre supersaturação, nucleação e crescimento é definida por um conjunto bem conhecido de equações (um tanto simplificadas) inicialmente descritas por Nyvlt.

Para sistemas de cristalização orgânica, o valor da ordem de crescimento (g) é tipicamente entre 1 e 2 e o valor da ordem de nucleação (b) é tipicamente entre 5 e 10. Quando plotamos essas equações para um processo teórico de cristalização orgânica, a importância da supersaturação fica clara. Em baixa supersaturação, os cristais podem crescer mais rápido do que nucleiam, resultando em uma distribuição de tamanho de cristais maior. No entanto, em supersaturação mais alta, a nucleação de cristais domina o crescimento, resultando, em última análise, em cristais menores. Na figura à direita, a relação entre supersaturação, nucleação, crescimento e tamanho dos cristais ilustra claramente como controlar a supersaturação é vital para criar cristais do tamanho e distribuição desejados.

Técnicas modernas, como a Espectroscopia FTIR com Reflectância Total Atenuada (ATR), permitem que traços de solubilidade sejam desenvolvidos rápida e facilmente, e que o nível predominante de supersaturação seja monitorado continuamente durante um experimento de cristalização. Taxas de resfriamento mais rápidas resultam em nucleação a temperaturas mais baixas e no nível mais alto de supersaturação durante o processo. Um resfriamento muito lento resulta em uma temperatura de nucleação mais alta e baixa supersaturação durante todo o processo. Um resfriamento cúbico de uma hora (lento no início e rápido no final) apresenta um nível médio de supersaturação ao longo do processo. Supersaturação mais alta resulta nos menores cristais – pois a nucleação será favorecida em relação ao crescimento.

A METTLER TOLEDO oferece um conjunto de Tecnologias Analíticas de Processo para apoiar a pesquisa e desenvolvimento (P&D) em cristalização e a fabricação de produtos. Essas tecnologias podem ser usadas isoladamente ou em combinação com um reator químico automatizado, formando uma Estação de Trabalho Integrada de Cristalização. As tecnologias incluem:

• ReactIR – FTIR inline, in situ, mede concentrações na fase solução em tempo real para estudos de solubilidade e supersaturação e investiga cinética e termodinâmica do polimorfismo em estudos de cristalização soluto-solvente.
  
• Espectrômetros Raman - Inline ReactRaman acompanha a formação de partículas e cristalização in situ em função do tempo em solvente ou suspensão e monitora mudanças na forma cristalina conforme polimorfos metastáveis se convertem em formas termodinamicamente estáveis.
• ParticleTrack—Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) é a técnica padrão da indústria para medir partículas em processo. Ela reporta uma distribuição de comprimento de corda (CLD) altamente precisa, sensível ao tamanho e contagem de partículas, em tempo real, sem necessidade de amostragem ou preparação da amostra.
• EasyViewer com iC Vision – Analisador de tamanho de partículas inline fornece imagens em tempo real de cristais, precipitados e partículas. O iC Vision oferece análise de imagem de partículas para monitorar mudanças no processo com análises intuitivas e quantifica tamanho e forma das partículas com algoritmos personalizáveis. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang e Junbo Gong, “Interação entre Termodinâmica e Cinética no Comportamento Polimórfico do Vortioxetina Hidrobrometo na Cristalização Reativa”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

A cristalização reativa está associada a níveis elevados de supersaturação para os compostos cristalinos formados pela reação química. Neste trabalho, os autores investigaram o efeito dos solventes e da supersaturação no polimorfismo do vortioxetina hidrobrometo preparado por cristalização reativa. Os experimentos foram realizados em quatro solventes diferentes com supersaturação inicial definida, e o papel da termodinâmica e da cinética na formação e conversão dos dois polimorfos foi investigado. Para melhor compreender o mecanismo desta cristalização reativa, foi aplicado IR in situ (ReactIR).

O polimorfo B foi identificado como a forma estável, e o polimorfo metastável A foi preferido em altas supersaturações nos quatro solventes testados. Também determinaram que o polimorfo A se formou em solventes com baixa capacidade de aceitação de ligações de hidrogênio. As medições ReactIR mostraram que o efeito da cinética da reação no polimorfismo não foi um problema. As medições ReactIR juntamente com estudos de difração de raios X em pó também foram usadas para acompanhar a cristalização reativa e a conversão polimórfica. Os pesquisadores relatam que a nucleação e o crescimento da forma B foram encontrados como a etapa controladora, e a taxa de conversão aumenta consideravelmente com a solubilidade do vortioxetina hidrobrometo e a supersaturação inicial.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li e Xiao-Yong Xu, “Transformação Polimórfica Mediadas por Solvente do Famoxadone da Forma II para a Forma I em Vários Sistemas de Solventes Mistos”, Crystals, 2019, 9, 161.

Os autores investigaram o polimorfismo no medicamento famoxadone e demonstraram a presença de 6 polimorfos. Realizaram uma investigação da transformação polimórfica mediada por solvente (SMPT) da Forma II metastável para a Forma I estável usando tecnologia PAT in situ. As medições ParticleTrack FBRM mediram a mudança no comprimento do cordão e ReactIR com sonda in situ monitorou as concentrações da solução em função do tempo. O processo SMPT foi realizado em um sistema automatizado de reator de laboratório EasyMax com sondas analíticas.

Eles afirmam que o processo de transformação polimórfica do famoxadone possui três estágios consistindo na dissolução da forma metastável, seguida pela nucleação e crescimento da forma estável. Essa transformação é causada pela diferença na solubilidade dos dois polimorfos e pelo nível resultante de supersaturação da forma estável I durante a cristalização. Eles constataram que o processo é bastante rápido, e após 5 minutos, a forma II suspensa desapareceu, e o comprimento do cordão associado ao crescimento da Forma I aumentou. A concentração da solução e a supersaturação diminuíram rapidamente, o que foi associado ao crescimento da forma I. Os resultados das medições PAT e XRD mostraram que, entre os 6 polimorfos do famoxadone, a forma I é a forma termodinamicamente estável e que o processo de crescimento da forma I é a etapa determinante da taxa na transformação polimórfica mediada por solvente.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu e Junbo Gong, “Controle de Polimorfos Investigando os Efeitos do Solvente e da Supersaturação no Clopidogrel Hidrogenossulfato na Cristalização Reativa”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Os autores afirmam que fármacos polimórficos metastáveis frequentemente exibem maior biodisponibilidade e podem ser desafiadores para produzir e manter devido à potencial conversão para um polimorfo mais estável. A pesquisa deles focou na cristalização reativa do clopidogrel hidrogenossulfato (CHS) e investigou as duas formas do composto em relação ao solvente e níveis de supersaturação. Para determinar a conexão entre as interações solvente-soluto e o polimorfismo consequente, ATR-IR in situ (ReactIR) foi usado para monitorar continuamente a concentração do soluto e controlar a supersaturação durante a cristalização, e FBRM (ParticleTrack) foi usado para monitorar o número de partículas.  Os polimorfos foram investigados em nove solventes diferentes com diferentes supersaturações, e as reações foram realizadas em um reator de laboratório automatizado (EasyMax).

Foram apresentados dados para supersaturação e formação polimórfica de CHS em 2-propanol e 2-butanol para produzir a forma II e a forma I, respectivamente, e ATR-FTIR e FBRM monitoraram a cinética e a concentração em tempo real da cristalização reativa de CHS. Diferentes níveis de supersaturação foram obtidos alterando as quantidades de clopidogrel e ácido sulfúrico. A partir deste trabalho, os autores determinaram que o período de indução da nucleação é a etapa determinante da cinética e a supersaturação é o principal motor para a formação polimórfica da cristalização reativa de CHS nos dois solventes diferentes. Para as condições e solventes usados nestes experimentos, eles encontraram que o polimorfo termodinamicamente estável é obtido em s < 18, enquanto a forma metastável é formada em nível de supersaturação mais alto (s > 21).