Übersättigung und Kristallisation

Übersättigung ist ein Nicht-Gleichgewichtszustand, ein physikalischer Zustand, in dem eine Lösung mehr gelösten Stoff enthält, als die Gleichgewichtslöslichkeit unter gegebenen Bedingungen wie Temperatur und Druck des Systems zulässt. Übersättigung wird auch verwendet, um das Niveau zu beschreiben, bei dem die Konzentration des gelösten Stoffes seine Löslichkeit unter gegebenen Bedingungen übersteigt, ausgedrückt als:
ΔC (Übersättigung) = C (tatsächliche Konzentration) – C* (Löslichkeit). 

Die Kristallisation verläuft durch eine Reihe voneinander abhängiger Mechanismen, die durch die Wahl der Prozessparameter einzigartig beeinflusst werden: Keimbildung, Wachstum, Ausölen, Agglomeration, Bruch, Beimpfung und Polymorph-Übergang.

Oft treten diese Mechanismen gleichzeitig auf, was eine effektive Kristallisations-gestaltung herausfordernd macht. Ohne mechanistisches Verständnis verlassen sich Wissenschaftler auf Versuch und Irrtum, um Prozessparameter anzupassen und Ausbeute, Reinheit und Kristallgröße zu optimieren. Durch das Verständnis, welche Mechanismen während der Kristallisation ablaufen, können Wissenschaftler Strategien einsetzen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten Eigenschaften zu liefern.

Lesen Sie unseren Leitfaden „7 Kristallisationsmechanismen, die sich zwischen Ihren Proben verbergen“, um zu erfahren, wie Mechanismen das Ergebnis Ihres Kristallisationsprozesses beeinflussen können.

Übersättigung ist wichtig, weil sie die treibende Kraft sowohl für die Kristallkeimbildung als auch für das Wachstum ist.  Die Kontrolle der Übersättigung ist entscheidend, um gewünschte Produkteigenschaften zu erreichen, insbesondere die endgültige Kristallgrößenverteilung und Phase. Allgemein gilt: Bei niedriger Übersättigung können Kristalle schneller wachsen als sie keimen, was zu größeren Kristallen führt. Bei höherer Übersättigung dominiert die Kristallkeimbildung das Kristallwachstum, was letztlich zu kleineren Kristallen führt.

Eine typische Methode zur Erzeugung von Übersättigung besteht darin, eine Substanz in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu lösen und dann die Lösung abzukühlen. Wenn die Temperatur gesenkt wird, gelangt das System in den metastabilen übersättigten Zustand; mit fortschreitender Abkühlung wird die metastabile Grenze erreicht. An diesem Punkt setzt der Keimbildungsprozess ein, die Übersättigung nimmt ab oder endet, und die Konzentration des gelösten Stoffes in der flüssigen Phase erreicht schließlich das Gleichgewicht an der Löslichkeitskurve.

Keimbildung ist die Entstehung neuer Kristallkeime – entweder spontan aus der Lösung (primäre Keimbildung) oder in Anwesenheit bereits vorhandener Kristalle (sekundäre Keimbildung). Kristallwachstum ist die Zunahme der Größe (oder genauer gesagt der „charakteristischen Länge“) von Kristallen, wenn gelöster Stoff aus der Lösung abgeschieden wird. Die Beziehung zwischen Übersättigung, Keimbildung und Wachstum wird durch eine bekannte Reihe von (etwas vereinfachten) Gleichungen definiert, die erstmals von Nyvlt beschrieben wurden.

Für organische Kristallisationssysteme liegt der Wert der Wachstumsordnung (g) typischerweise zwischen 1 und 2, und der Wert der Keimbildungsordnung (b) liegt typischerweise zwischen 5 und 10. Wenn wir diese Gleichungen für einen theoretischen organischen Kristallisationsprozess darstellen, wird die Bedeutung der Übersättigung deutlich. Bei niedriger Übersättigung können Kristalle schneller wachsen als sie keimen, was zu einer größeren Kristallgrößenverteilung führt. Bei höherer Übersättigung dominiert jedoch die Kristallkeimbildung das Kristallwachstum, was letztlich zu kleineren Kristallen führt. In der Abbildung rechts, die Übersättigung in Bezug auf Keimbildung, Wachstum und Kristallgröße darstellt, wird deutlich, wie wichtig die Steuerung der Übersättigung ist, wenn es darum geht, Kristalle mit der gewünschten Größe und Verteilung zu erzeugen.

Moderne Techniken, wie FTIR-Spektroskopie mit Abgeschwächter Totalreflexion (ATR), ermöglichen es, Löslichkeitsspuren schnell und einfach zu erstellen und den vorherrschenden Übersättigungsgrad während eines Kristallisationsexperiments kontinuierlich zu überwachen. Schnellere Abkühlraten führen zu Keimbildung bei niedrigeren Temperaturen und dem höchsten Übersättigungsgrad während des gesamten Prozesses. Eine sehr langsame Abkühlung führt zu einer höheren Keimbildungstemperatur und niedriger Übersättigung während des gesamten Prozesses. Eine einstündige kubische Abkühlung (zuerst langsam, dann schnell) führt zu einem mittleren Übersättigungsgrad während des gesamten Prozesses. Höhere Übersättigung führt zu den kleinsten Kristallen – da die Keimbildung gegenüber dem Wachstum bevorzugt wird.

METTLER TOLEDO bietet eine Reihe von Prozessanalytik-Technologien zur Unterstützung der Kristallisationsforschung und -entwicklung (F&E) sowie der Produktfertigung an.  Diese Technologien können eigenständig oder in Kombination mit einem automatisierten chemischen Reaktor verwendet werden und bilden eine integrierte Kristallisations-Workstation.  Zu den Technologien gehören:

• ReactIR – Inline-FTIR misst in situ die Konzentrationen der Lösung in Echtzeit für Löslichkeits- und Übersättigungsstudien und untersucht Kinetik und Thermodynamik der Polymorphie in Solut-Lösungsmittel-Kristallisationsstudien.
  
• Raman-Spektrometer -  Inline ReactRaman verfolgt die Partikel- und Kristallisationsbildung in situ zeitabhängig in Lösung oder Suspension und überwacht Kristallformänderungen, wenn metastabile Polymorphe in thermodynamisch stabile Formen übergehen.
• ParticleTrack—Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) ist die Industriestandardtechnik zur Messung von Partikeln im Prozess. Es liefert eine hochpräzise Chordlängenverteilung (CLD), die empfindlich auf Partikelgröße und -anzahl reagiert, in Echtzeit ohne Probenahme oder Probenvorbereitung.
• EasyViewer mit iC Vision– Inline-Partikelgrößenanalysator bietet Echtzeitbilder von Kristallen, Niederschlägen und Partikeln. iC Vision liefert Partikelbildanalyse zur Überwachung von Prozessänderungen mit intuitiven Analysen und quantifiziert Partikelgröße und -form mit anpassbaren Algorithmen. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang und Junbo Gong, „Wechselwirkung zwischen Thermodynamik und Kinetik beim polymorphen Verhalten von Vortioxetin-Hydrobromid in der reaktiven Kristallisation“, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

Die reaktive Kristallisation ist mit erhöhten Übersättigungsgraden für die durch die chemische Reaktion gebildeten kristallinen Verbindungen verbunden.  In dieser Arbeit untersuchten die Autoren den Einfluss von Lösungsmitteln und Übersättigung auf die Polymorphie von vortioxetin hydrobromid, das durch reaktive Kristallisation hergestellt wurde.  Die Experimente wurden in vier verschiedenen Lösungsmitteln mit definierter Anfangsübersättigung durchgeführt, und die Rolle von Thermodynamik und Kinetik bei der Bildung und Umwandlung der beiden Polymorphe wurde untersucht.  Um den Mechanismus dieser reaktiven Kristallisation besser zu verstehen, wurde in-situ IR (ReactIR) angewandt.

Polymorph B wurde als stabile Form identifiziert, und der metastabile Polymorph A wurde bei hohen Übersättigungen in den vier getesteten Lösungsmitteln bevorzugt.  Es wurde auch festgestellt, dass Polymorph A in Lösungsmitteln mit geringer Wasserstoffbrücken-Akzeptorfähigkeit gebildet wird.  Die ReactIR-Messungen zeigten, dass der Einfluss der Reaktionskinetik auf die Polymorphie kein Problem darstellt.  ReactIR-Messungen zusammen mit Pulver-Röntgenbeugungsstudien wurden ebenfalls verwendet, um die reaktive Kristallisation und die polymorphe Umwandlung zu verfolgen.  Die Forscher berichten, dass die Keimbildung und das Wachstum von Form B als kontrollierender Schritt gefunden wurden und die Umwandlungsrate mit der Löslichkeit von vortioxetin hydrobromid und der Anfangsübersättigung erheblich zunimmt.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li und Xiao-Yong Xu, „Lösungsmittelvermittelte polymorphe Umwandlung von Famoxadon von Form II zu Form I in mehreren Mischlösungssystemen“, Crystals, 2019, 9, 161.

Die Autoren untersuchten die Polymorphie des Medikaments Famoxadon und zeigten das Vorhandensein von 6 Polymorphen auf.  Sie führten eine Untersuchung der lösungsmittelvermittelten polymorphen Umwandlung (SMPT) von metastabiler Form II zu stabiler Form I unter Verwendung von in-situ PAT-Technologie durch.  ParticleTrack FBRM-Messungen erfassten die Änderung der Chordlänge und ReactIR mit in-situ Sonde überwachte die Lösungskonzentrationen als Funktion der Zeit. Der SMPT-Prozess wurde in einem EasyMax automatisierten Laborreaktorsystem mit analytischen Sonden durchgeführt.

Sie geben an, dass der polymorphe Umwandlungsprozess von Famoxadon aus drei Phasen besteht: Auflösung der metastabilen Form, gefolgt von Keimbildung und Wachstum der stabilen Form.  Diese Umwandlung wird durch den Unterschied in der Löslichkeit der beiden Polymorphe und das daraus resultierende Übersättigungsniveau der stabilen Form I während der Kristallisation verursacht.  Sie fanden den Prozess als ziemlich schnell, und nach 5 Minuten verschwand die suspendierte Form II, und die Chordlänge, die mit dem Wachstum von Form I verbunden ist, nahm zu.  Die Lösungskonzentration und Übersättigung nahmen schnell ab, was mit dem Wachstum von Form I verbunden war. Die Ergebnisse der PAT- und XRD-Messungen zeigten, dass unter den 6 Polymorphen von Famoxadon Form I die thermodynamisch stabile Form ist und dass der Wachstumsprozess von Form I der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der lösungsmittelvermittelten polymorphen Umwandlung ist.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu und Junbo Gong, „Polymorphenkontrolle durch Untersuchung der Auswirkungen von Lösungsmittel und Übersättigung auf Clopidogrel-Hydrogensulfat in der reaktiven Kristallisation“, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Die Autoren geben an, dass metastabile polymorphe Arzneimittel häufig eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen und aufgrund der möglichen Umwandlung in einen stabileren Polymorph schwierig herzustellen und zu erhalten sind. Ihre Forschung konzentrierte sich auf die reaktive Kristallisation von Clopidogrel-Hydrogensulfat (CHS) und die Untersuchung der beiden Formen der Verbindung in Bezug auf Lösungsmittel- und Übersättigungsgrade.  Um den Zusammenhang zwischen Lösungsmittel-Lösungsmittel-Wechselwirkungen und der daraus resultierenden Polymorphie zu bestimmen, wurde in-situ ATR-IR (ReactIR) verwendet, um die Lösungskonzentration kontinuierlich zu überwachen und die Übersättigung während der Kristallisation zu steuern, und FBRM (ParticleTrack) wurde verwendet, um die Partikelanzahl zu überwachen.  Die Polymorphe wurden in neun verschiedenen Lösungsmitteln mit unterschiedlichen Übersättigungen untersucht, und die Reaktionen wurden in einem automatisierten Laborreaktor (EasyMax) durchgeführt.

Daten wurden für Übersättigung und polymorphe Bildung von CHS in 2-Propanol und 2-Butanol präsentiert, um Form II bzw. Form I zu erhalten, und ATR-FTIR und FBRM überwachten die Kinetik und die Echtzeitkonzentration der CHS-reaktiven Kristallisation. Unterschiedliche Übersättigungsgrade wurden durch Änderung der Mengen von Clopidogrel und Schwefelsäure erzielt. Aus dieser Arbeit schlossen die Autoren, dass die Keimbildungsinduktionszeit der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist und die Übersättigung der Haupttreiber für die polymorphe Bildung der CHS-reaktiven Kristallisation in den beiden verschiedenen Lösungsmitteln ist. Für die in diesen Experimenten verwendeten Bedingungen und Lösungsmittel wurde festgestellt, dass der thermodynamisch stabile Polymorph bei s < 18 erhalten wird, während die metastabile Form bei höherem Übersättigungsgrad (s > 21) gebildet wird.