Flüssig-Flüssig-Phasentrennung - Webinar | METTLER TOLEDO
Webinar - On Demand

Flüssig-Flüssig-Phasentrennung

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Entwicklung und Überwachung von Kristallisationsprozessen mit Flüssig-Flüssig-Phasentrennung

Flüssig-Flüssig-Phasentrennung und Kristallisation
Flüssig-Flüssig-Phasentrennung und Kristallisation

Die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS), auch bekannt als Ausölen oder Phasenentmischung, tritt bei der Entwicklung von Arzneimittelwirkstoffen (API) häufig auf. Typisch für dieses Phänomen ist die Bildung einer dispergierten Phase (Tropfen, in denen viel Substanz gelöst ist) und einer kontinuierlichen Phase (mit wenig Substanz) aus einer einzigen ursprünglichen flüssigen Phase. Die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung kann sich erheblich auf die Kristallreinheit und das Scale-up auswirken.

In dieser Präsentation wird eine Strategie zum Design und zur Entwicklung robuster, skalierbarer Kristallisationsprozesse beschrieben, mit denen eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung, auch als Ausölen bekannt, verhindert wird. 

Moussa Boukerche - Eli Lilly
40 Minuten
English

Es werden sowohl für ein Zwischenprodukt als auch für einen finalen Arzneimittelwirkstoff (Active Pharmaceutical Ingredient, API), die eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS) aufweisen, experimentelle und Modellierungsansätze vorgestellt.Dieses Webinar legt den Fokus insbesondere auf Beispiele, bei denen die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung in ternären Systemen auftritt (gelöste Substanz/Solvens/Antisolvens).Das Solvens und das Antisolvens sind im p-T-Phasendiagramm vollständig mischbar, allerdings führt die Anwesenheit der gelösten Substanz zu einer spinodalen Entmischung, die die Bildung von Kristallen inhibiert/verzögert.Es wird eine thermodynamische und kinetische Entwicklung vorgeschlagen, um zu erklären, warum:

  1. Die substanzarme und die substanzreiche Phase die gleiche Übersättigung (also das gleiche chemische Potenzial/die gleiche Gibbs-Energie) aufweisen, sobald die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung auftritt
  2. Das Übersättigungsniveau in jeder einzelnen Phase theoretisch so ähnlich (oder niedriger) sein sollte wie die Übersättigung der ursprünglichen Einzelphase (also vor der Trennung)
  3. Die Öltropfen bevorzugt kristallisieren sollten

Fazit

  • Der Relative Backscatter Index (RBI) Trend der PVM-Messung ist ähnlich dem FBRM-Trend
  • PVM mit RBI ist das am besten geeignete Werkzeug für ein Molekül, das eine Flüssig-Flüssig-Phasentrennung aufweist
  • Verbindungen, die zur Flüssig-Flüssig-Phasentrennung neigen, können durch Animpfen kristallisiert werden, analog dem Vorgehen für typische Moleküle
  • Die Übersättigung in der dispergierten Phase ist ähnlich der Übersättigung der Einzelphase
  • Die Keimbildung sollte zuerst im Öl auftreten.

Perspektiven zur Flüssig-Flüssig-Phasentrennung:  Potenzial für Partikelengineering

  • Wir können das natürliche Verhalten zu unserem Vorteil nutzen und einen sphärische Kristallisationsprozess konzipieren, der Vorteile hinsichtlich Verarbeitbarkeit (Filtrationsgeschwindigkeit) und physikalischen Eigenschaften (Fließfähigkeit, Schütt- und Stampfdichte) bringt
  • Sphärische Kristalle: auf dem Weg zu universellem Schüttgut
  • Die Verwendung eines Tensids (typischer Emulsionsprozess) oder einer Mischung aus unvermischbarem Solvens/Antisolvens/Bindemittel ist für eine sphärische Agglomeration nicht erforderlich
  • Es ist möglich, eine Nassvermahlung zur Steuerung der Größenverteilung der Tropfen zu verwenden
  • Die Keimbildung in Tropfen kann durch Ultraschallbehandlung ausgelöst werden
  • Kann ein kontinuierlicher Prozess sein
  • Eine sekundäre Keimzone zusätzlich zur Flüssig-Flüssig-Phasentrennungszone ist für die Steuerung der sphärischen Kristallisation (also um nur kristallisierte Tropfen zu erhalten) entscheidend
Flüssig-Flüssig-Phasentrennung
Dr. Moussa Boukerche

Gastreferent

Als Senior Consultant Engineer bei Eli Lilly ist Moussa Boukerche derzeit für die Konzipierung und Entwicklung von Kristallisationsprozessen in der API-Herstellung verantwortlich. Vor seiner Zeit bei Eli Lilly hat Moussa Boukerche im Bereich der industriellen Kristallisation für verschiedene Unternehmen wie SANOFI (Frankreich), Pfizer (UK) und Aughinish Alumina (Irland) gearbeitet.

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