Reakcje alkilacji

Alkilowanie to proces chemiczny, w którym grupa alkilowa jest przyłączana do cząsteczki substratu organicznego poprzez dodanie lub podstawienie. Grupa alkilowa to cząsteczka alkanu, w której brakuje atomu wodoru. Na przykład grupy metylowe są najprostszymi alkilami i powstają w wyniku usunięcia atomu wodoru z metanu. Grupy alkilowe zastępują lub dodają do cząsteczek, takich jak karbokationy, karboaniony, rodniki lub karbeny. Grupy alkilowe mogą wiązać się z wieloma atomami, w tym atomami węgla, azotu i tlenu w cząsteczkach substratu. Środkami alkilującymi są zazwyczaj olefiny, alkohole, siarczany, halogenki i różne związki zawierające azot, które sprzyjają alkilowaniu, umożliwiając grupom alkilowym selektywne wiązanie się z cząsteczkami. Często alkilowanie wymaga katalizatora. Powszechnymi katalizatorami alkilującymi są kwasy, takie jak HF lub_H2SO4. W niektórych procesach zeolity lub kwasy Lewisa są stosowane jako katalizatory alkilacji.

Alkilowanie to proces dodawania grup alkilowych do cząsteczki substratu i ma znaczenie w różnych zastosowaniach:

• W chemii organicznej reakcje alkilowania są powszechne. Jedną z często stosowanych reakcji alkilacji jest reakcja Friedela-Craftsa. W tej reakcji obecność katalizatora kwasu Lewisa, takiego jak AlCl₃, halogenek alkilu i związek arylowy tworzą podstawioną strukturę pierścienia aromatycznego.
  
• W produkcji benzyny alkilowanie stosuje się do wytwarzania produktu wysokooktanowego poprzez przekształcenie izoparafin i alkenów o niskiej masie cząsteczkowej w alkilat.
  
• W zastosowaniach medycznych klasą leczenia raka są alkilujące leki przeciwnowotworowe, w których DNA jest metylowane, powodując uszkodzenie komórek rakowych i hamując wzrost.  

W przemyśle naftowym jednostki alkilowania to duże zbiorniki do reakcji chemicznych i związana z nimi technologia. W procesie alkilacji powstaje alkilat z propylenu, butylenu i izobutanu (tj. alkilujące olefiny w celu wytworzenia węglowodorów o dłuższych rozgałęzieniach). Alkilat to mieszanina wysokooktanowych węglowodorów, która jest mieszana z benzyną w celu poprawy osiągów i właściwości jezdnych. Gazowy surowiec do reakcji pochodzi z procesu rafinacji ropy naftowej (tj. gazy są poddawane recyklingowi). W jednostce alkilacyjnej gazy reagentujące są sprężane, skraplany i mieszane z katalizatorem kwasowym, którym jest HF lub_H2SO4. W innym procesie alkilowania jako katalizator stosuje się zeolit w postaci stałej. Celem katalizatora jest osiągnięcie alkilacji zarówno w niższej temperaturze, jak i ciśnieniu, a w zależności od tego, który katalizator jest używany, stosunek reagentów jest dostosowywany. Produkty reakcji są przesyłane do naczynia oddzielającego, w którym katalizator ciekłego kwasu osiada na dnie, jest odprowadzany i zawracany z powrotem do reaktora alkilacyjnego. Po potraktowaniu substancją w celu zneutralizowania pozostałego kwasu, górna warstwa węglowodorów jest przekazywana do frakcjonatora w celu oddzielenia różnych składników produktu, w tym propanu, butanu i alkilatu. 

Warunki pracy jednostki alkilowania, w tym temperatura, ciśnienie, mieszanie i stosunek butanu do olefiny, są krytyczne. Ponadto rodzaj olefin obecnych w surowcu (propylen, buten, i-butylen, penten) wpływa na jakość oktanową produktu alkilatowego (RON/MON). 

Reakcje alkilacji mogą być nukleofilowe lub elektrofilowe i zachodzą przez dodawanie lub podstawianie. Alkilowanie z łatwością tworzy wiązania węglowe między atomami azotu, fosforu, tlenu i siarki w związkach organicznych.

Kilka przykładów:

• Alkilowanie aldehydu lub ketonu w celu utworzenia wiązań C-C (reakcja Grignarda)
• Reakcja sprzęgania alkilohalogenku i metaloorganicznego w celu utworzenia wiązania C-C (reakcja Wurtza)
• Alkilowanie pierścieni aromatycznych za pomocą halogenku alkilu (reakcja alkilowania Friedela-Craftsa)
• Alkilowanie halogenków alkilu (reakcja sprzęgania krzyżowego Suzuki)
• Kwasy tworzą estry w reakcji ze związkami diazowymi
• Alkohole tworzą etery ze związkami diazowymi lub halogenkami alkilu
• Etery powstają w reakcji alkoholanu z halogenkiem alkilu
• Alkilowanie heterocykli azotu halogenkiem alkilu
• Alkilowanie amin pierwszorzędowych w celu utworzenia czwartorzędowego kationu amonowego
• Alkilowanie tioli do tioeterów
• Alkilowanie fosfiny do soli fosfoniowych
• Aminoalkilacja ketonów w celu utworzenia beta-aminoketonu (zasada Mannicha)
• Alkilowanie ftalimidu halogenkami alkilu w celu wytworzenia amin pierwszorzędowych (synteza Gabriela)

Przemysł naftowy opiera się na reakcjach alkilacji jako punktach wyjścia dla nowoczesnych produktów konsumenckich. Jednym z produktów rafinacji ropy naftowej jest benzen, który otrzymuje się w procesie "krakingu". W wysokich temperaturach olej jest odparowywany w celu uzyskania surowego gazu pirolitycznego, z którego ekstrahuje się benzen i oddziela go od innych związków. Benzen jest przekształcany w kumen przez alkilowanie propylenem, a do etylobenzenu przez alkilowanie etylenem. Kumen i etylobenzen są wyjściowymi substancjami chemicznymi do produkcji szerokiej gamy komercyjnych polimerów, powłok, klejów, żywic itp.

Alkilowanie jest ważną reakcją w produkcji paliw z ropy naftowej. W procesie alkilacji powstają alkilaty z propylenu, butylenu i izobutanu (tj. alkilujące olefiny w celu wytworzenia węglowodorów o dłuższych rozgałęzieniach). Surowiec gazowy do reakcji alkilacji pochodzi z procesu rafinacji ropy naftowej (tj. gazy są poddawane recyklingowi). Sam alkilat jest mieszaniną wysokooktanowych węglowodorów, która jest mieszana z benzyną w celu poprawy osiągów i właściwości jezdnych. 

DNA zawiera cztery podstawowe zasady. Alkilowanie metylowe adeniny i guaniny na atomie azotu oraz guaniny na atomie tlenu może łatwo wystąpić w przypadku chemikaliów alkilujących, takich jak metylo-nitrozoamina i siarczan dimetylu. Jeśli te błędy nie zostaną skorygowane przez procesy naprawy DNA, może dojść do mutacji komórkowej. W medycynie alkilowanie DNA jest wykorzystywane z korzyścią w leczeniu raka. Alkilujące chemikalia wpływają na replikację DNA, a zatem mogą powodować śmierć komórek. Efekt ten jest szczególnie wyraźny w szybko dzielących się komórkach, jak w przypadku raka.

Istnieje wiele substancji chemicznych alkilujących stosowanych w chemioterapii, w tym iperyty azotowe, nitrozomoczniki, alkilosulfoniany, triazyny i etyleniminy. Chemioterapia alkilująca jest stosowana od lat i może być skuteczna w przypadku wielu rodzajów nowotworów. Ponieważ jednak dotyczy to wszystkich komórek, skutki uboczne mogą być poważne. Celem stosowania tych starszych alkilujących środków nowotworowych jest staranne miareczkowanie dawki, aby zapewnić, że komórki rakowe są najbardziej dotknięte, przy jednoczesnym zminimalizowaniu uszkodzeń komórek nienowotworowych.  

Podczas tego webinarium na żądanie Kevin Stone omawia, w jaki sposób firma Merck & Co., Inc. wykorzystuje narzędzia do pobierania odcisków palców w opracowywaniu reakcji alkilacji. Końcowa przemiana chemiczna w syntezie dorawiryny (leku NNRTI przeznaczonego do leczenia HIV) jest reakcją alkilacji z kluczowymi zmiennymi procesowymi i interakcjami, które historycznie powodowały wysoką czułość na wydajność reakcji. Teraz eksperymenty o wysokiej przepustowości i narzędzia PAT intensywnie korzystające z danych charakteryzują i optymalizują tę reakcję w celu poprawy wydajności. Duże zbiory danych są tworzone w celu:

• Pomiar kinetyki reakcji
• Budowanie modeli
• Zdefiniuj idealne parametry operacyjne w celu zmniejszenia powstawania zanieczyszczeń i zmienności procesu

Alkilacje w chemii organicznej obejmują wiele klas reakcji, mechanizmów i warunków reakcji, co wymaga, aby parametry kontrolne reaktora i zdolność analityczna były równie wszechstronne. Wydajność i selektywność reakcji jest funkcją substratu, odczynnika alkilującego i zmiennych reakcji. Ta kombinacja wymagań sprawia, że potrzeba analizy in-situ i precyzyjnej kontroli zmiennych jest ważnym celem w optymalizacji reakcji alkilacji.

Dogłębne zrozumienie kinetyki, termodynamiki i wpływu zmiennych reakcji na alkilacje jest niezbędne do opracowania reakcji, zwiększenia skali, bezpieczeństwa i osiągnięcia specyfikacji produktu końcowego:

• Reaktory chemiczne i kalorymetry reakcyjne odgrywają ważną rolę w zapewnieniu dobrego zrozumienia energetyki reakcji i odpowiedniego modelowania wpływu zmiennych na wydajność reakcji.
• SpektrometryFTIR i Ramana in-situ są przydatne do śledzenia i monitorowania kluczowych gatunków reakcji, dostarczając zarówno informacji kinetycznych, jak i mechanistycznych.
• Gdy wymagana jest analiza próbek reakcyjnych w trybie offline, EasySampler pozwala na w pełni zautomatyzowane usuwanie próbek in-situ.

Te trzy technologie in-situ stosowane w połączeniu ze zautomatyzowanymi reaktorami zapewniają chemikom dokładne zrozumienie, w jaki sposób warunki i zmienne reakcji odnoszą się do ogólnej wydajności reakcji.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, CS, Hein, JE i Sammis, GM (2018). Jednogarnkowa 1,1-dihydrofluoroalkilacja amin przy użyciu fluorku sulfurylu. Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego, 140(48), 16464–16468.

Autorzy opisują nową metodę dihydrofluoralkilacji szerokiego zakresu amin pierwszorzędowych i drugorzędowych, a także niektórych dłuższych, liniowych dihydrofluoroalkoholi, takich jak pentafluoropropanol i heptafluorobutanol. Aby to osiągnąć, używają popularnego towaru chemicznego, fluorku sulfurylu (SO₂F₂) i przepuszczają gaz przez roztwór zawierający aminę, 1,1-dihydrofluoroalkohol i diizopropyloetyloaminę. Ta jednogarnkowa reakcja dała 40-80% wydajności amin 1,1-dihydrofluoroalkilowych i wykazano, że jest lepsza w stosunku do innych środków fluoroalkilujących.  

ReactIR wykorzystano do śledzenia reakcji siarczanu trifluoroetylu z morfoliną w celu wytworzenia produktu z aminy fluoroetylanej. Był to pierwszy raz, kiedy fluorosiarczan został użyty jako środek alkilujący aminy. Autorzy wykorzystali również ReactIR do lepszego zrozumienia kinetyki zaangażowanej w reakcję SO₂F₂ z morfoliną w celu wytworzenia fluorosulfamidu. W ramach projektu ReactIR wykazano, że reakcja SO₂F₂ przez trifluoroetanol jest szybsza niż fluoroalkilowanie morfoliny, co umożliwia akumulację fluorosiarczanu trifluoroetylu in situ.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. i Dai, X. (2016). Katalityczne wspomagane selenem międzycząsteczkowe alkilowanie Friedela-Craftsa z prostymi alkenami. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Wykorzystując N-fenyloselenoftalimid (NPSP) do dostarczania selenu i trimetylosililotrifluorometanosulfonian (TMSOTf) jako katalizator, autorzy informują o opracowaniu nowej metody alkilacji fluorowo-węglowej. Synteza tworząca wiązania C-C ma wysoką regioselektywność i diastereoselektywność. W wyniku reakcji powstają alkeny podstawione 1,1-diarylem posiadające węglowodory chiralne z ugrupowaniem arylowym na stereogenicznym atomie węgla, gdy stosuje się chiralny odczynnik selenowy.

Technologia ReactIR została wykorzystana do wsparcia proponowanego mechanizmu reakcji. Eksperymenty w podczerwieni in-situ wykazały obecność pasma 1067 ^cm-1 , które zostało przypisane do produktu ubocznego ftalimidu, oraz pasma 1033 ^cm-1 , które zostało przypisane do O-Si pośredniego eteru sililowego enolu. Proponowany mechanizm sugeruje, że TMSOTf aktywuje NPSP, tworząc pośredni jon episelenonium z alkenów.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N. i Dania, SE (2020). Demistyfikacja wzmacniającego asymetrię, autokatalitycznego zachowania reakcji Soai poprzez badania strukturalne, mechanistyczne i obliczeniowe. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Leszcz, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Opracowanie selektywnego substytutu alkilacji Friedela-Craftsa: bezpieczne warunki pracy dzięki mechanistycznemu zrozumieniu.  Org. Process Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, AM, Bernard, C., Correll, TL i in. (2019). Opracowanie procesu produkcyjnego dla Omecamtiv Mecarbil, nowego aktywatora miozyny sercowej. Org. Process Res. Dev., 23, 8, 1558–1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W. i in. (2020). Inhibitory EZH2 na bazie 5-hydroksyindolu złożone w wyniku reakcji kondensacji i nenitzescu katalizowanych przez TCCA. Molekuły 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, CS, Hein, JE i Sammis, GM (2018). Jednogarnkowa 1,1-dihydrofluoroalkilacja amin przy użyciu fluorku sulfurylu. Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M. i Brückner, A. (2020). Wpływ aktywatorów Al na strukturę i wydajność katalityczną katalizatorów Cr w jednorodnej oligomeryzacji etylenu – wielotechniczne badanie in situ/operando. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, SK, Shields, BJ, Tekle-Smith, MA, Zacuto, MJ i Doyle, AG (2020). Metylacja chlorków (hetero)arylowych katalizowana niklem/fotoredoksem przy użyciu ortomrówczanu trimetylu jako źródła rodników metylowych. Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Stereoselektywne alkilacje typu Friedel-Crafts-type wyzwalane jonami haliranu, tiiranu i seleniranu do cyklizacji polienu. Zaawansowana synteza i kataliza, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Jodosulfuron-metylo-lecznicze ciecze jonowe zawierające kation betainianu alkilu jako nowe składniki aktywne o zmniejszonym wpływie na środowisko i doskonałej skuteczności. Dziennik Chemii Rolnej i Spożywczej, 68, 47, 13661–13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, CM, Yang, B., Campbell, CG i Storey, RF (2020). Synteza, charakterystyka i fotopolimeryzacja makromerów poliizobutylenowych z funkcyjną funkcją (met)akrylanu wytwarzanych przez rozszczepianie/alkilowanie kauczuku butylowego.  Dziennik Nauki o Polimerach, 1–16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Synteza fluorowanych węglanów dialkilo z dwutlenku węgla jako źródła karbonylu
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. i wsp. (2020). Ciecze jonowe trzeciej generacji z N-alkilowanymi kationami 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanowymi i anionami pelargonianowymi.Natarcia RSC,10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Projektowanie i optymalizacja kaskady reaktora zbiornikowego z mieszaniem ciągłym do membranowej produkcji diazometanu: synteza α-chloroketonów. Org. Proces Res. Dev. 23, 1359−1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. i Gao,G. (2021). Rola związków aromatycznych w alkilowaniu izobutanu cieczy jonowych chloroglinianu: spostrzeżenia z interakcji aromatyczno-jonowej  . Dziennik Katalizy, 396, 54-64