Zautomatyzowane próbkowanie w badaniu reakcji chemicznych

Zautomatyzowane próbkowanie umożliwia zwiększenie wydajności dzięki wyeliminowaniu problemów związanych z narzędziami do ręcznego pobierania próbek, takimi jak pipety i strzykawki. Zautomatyzowane próbkowanie za pomocą urządzenia EasySampler stanowi intuicyjne i bezproblemowe rozwiązanie, które usprawnia przebieg eksperymentów przeprowadzanych przez każdego chemika, jednocześnie zwalniając personel ze żmudnego obowiązku ręcznego pobierania próbek.

EasySampler wykorzystuje technologię zautomatyzowanego próbkowania bez nadzoru operatora, nieustannie dostarczając wysokiej jakości próbki w zakresie standardowej analizy offline, takiej jak HPLC.Ta wyjątkowa, opatentowana technologia oparta na sondzie obejmuje zastosowanie mikrokieszeni, która:

• Pobieranie losowe próbek oraz schładzanie in situ i w warunkach reakcji
• pobiera próbki w zaplanowanych odstępach czasu;
• rozcieńcza próbkę, aby ją przygotować do analizy offline;
• nie wymaga posiadania fachowej wiedzy.

Obowiązki służbowe w ciągu dnia (lub w nocy) często sprawiają, że próbki pobiera się rzadziej, niż jest to konieczne. Prowadzi to do utraty lub braku danych. Brakujące dane często powodują pominięcie optymalnego punktu końcowego i istotnych informacji na temat powstawania zanieczyszczeń. EasySampler przeprowadza reprezentatywne i odtwarzalne pobieranie próbek, z uwzględnieniem schładzania i rozcieńczania in situ, zapewniając próbki gotowe do analizy LC w dowolnym momencie.

Zautomatyzowane próbkowanie za pomocą urządzenia EasySampler umożliwia naukowcom optymalizację przepływu pracy oraz wydajności dzięki lepszemu zrozumieniu reakcji, jednocześnie eliminując żmudne praktyki związane z ręcznym pobieraniem próbek. Aby uzyskać jeszcze wyższą wydajność, pobieranie próbek można zaprogramować tak, aby odbywało się zarówno zgodnie z ustalonym harmonogramem, jak i po wystąpieniu poszczególnych parametrów procesu, z uwzględnieniem temperatury, mieszania, dozowania, skali pH lub innych informacji o procesie pozyskiwanych w czasie rzeczywistym.

Intuicyjny ekran dotykowy urządzenia EasySampler umożliwia naukowcom zaprogramowanie sekwencji pobierania i rozcieńczania próbek w celu śledzenia przebiegu reakcji w czasie bez dokonywania ręcznych interwencji. Pozwala to każdemu badaczowi na powtarzalne rejestrowanie reprezentatywnej próbki na potrzeby analizy offline, takiej jak HPLC lub NMR, aby zrozumieć ścieżki reakcji, parametry kinetyczne, produkty pośrednie i profile zanieczyszczeń.

Zautomatyzowane próbkowanie za pomocą urządzenia EasySampler można stosować wraz z kolbami okrągłodennymi i rektorami z płaszczem oraz bezproblemowo zintegrować ze zautomatyzowanymi reaktorami chemicznymi, takimi jak EasyMax i OptiMax. Umożliwia to proste określenie wpływu zróżnicowanych warunków procesu na wydajność reakcji. 

Ręczne pobieranie nie zawsze zapewnia precyzyjnie przygotowane i odtwarzalne próbki, zwłaszcza w przypadku reakcji heterogenicznych i wielofazowych lub reakcji zachodzących przy temperaturach i ciśnieniach podwyższonych lub niższych niż w otoczeniu. Opóźnienia w schładzaniu zazwyczaj prowadzą do rozbieżności wyników i niedokładnych danych do analizy. EasySampler zapewnia zautomatyzowaną i niezawodną metodę in-line rejestrowania i schładzania próbek pochodzących z reakcji – nawet w trudnych warunkach.

Elastyczność urządzenia EasySampler umożliwia naukowcom pozyskiwanie wysokiej jakości próbek z różnych procesów przeprowadzanych za pomocą urządzeń wykorzystujących fiolki lub wagi (kg), z uwzględnieniem zbiorników ciśnieniowych.

Zautomatyzowane próbkowanie jest kluczowym czynnikiem umożliwiającym zrozumienie reakcji, ponieważ eliminuje błędy związane z pobieraniem próbek i gwarantuje, że wyniki analityczne offline faktycznie oddają obraz reakcji zachodzącej w warunkach procesowych.

Reprezentatywne, odtwarzalne wyniki można osiągnąć na poniższe sposoby:

• Pobieranie próbek z tego samego miejsca w reaktorze w warunkach reakcji.
• Próbki mają znacznik czasu, co zapobiega błędom spowodowanym przez rozbieżności w zakresie prowadzenia ewidencji. Dane można łatwo połączyć z wynikami dzięki metodom analitycznym in-line opartym na PAT.
• Zwiększona liczba próbek i lepsza jakość danych dzięki automatycznemu i bezproblemowemu zbieraniu danych oraz obsłudze eksperymentów uwzględniających dużą ilość danych

Podczas pracy w laboratorium naukowcy mogą być narażeni na działanie niebezpiecznych substancji chemicznych, ryzykując obrażenia ciała. Aby ręcznie pobrać próbki za pomocą tradycyjnych narzędzi, operator musi otworzyć reaktor i narazić się na działanie toksycznych materiałów przy podwyższonych wartościach temperatury lub ciśnienia. EasySampler eliminuje zapotrzebowanie na ręczne operacje oraz ekspozycję na niebezpieczne substancje, tym samym ograniczając zagrożenia i podnosząc bezpieczeństwo użytkownika.

Niniejszy artykuł zawiera opis zalet zautomatyzowanego próbkowania oraz uwzględnia cztery studia przypadków dotyczące testowania urządzenia EasySampler w firmie Pfizer pod kątem profilowania zanieczyszczeń i parametrów kinetycznych na poniższe sposoby:

1. Profilowanie zanieczyszczeń i parametrów kinetycznych reakcji Ullmanna.
2. Pomiar wpływu parametrów procesu na reakcję syntezy układu imidazolowego
3. Wykrywanie punktu końcowego w reakcji aktywacji C-H
4. Wdrożenia reakcji aminowania na skalę przemysłową

EasySampler łączy trzy etapy próbkowania w jedną zautomatyzowaną operację, za każdym razem pobierając próbki w ten sam sposób – odtwarzalny i dokładny.

• Proces dokładnego próbkowania rozpoczyna się w momencie, gdy mikrokieszeń wysuwa się i zostaje zanurzona w mieszaninie reakcyjnej tak, aby pobrana próbka była reprezentatywna.
• Chłodzenie in situ natychmiast zatrzymuje reakcję i zapewnia reprezentatywność punktu czasowego.
• Następne w kolejności procesy rozcieńczania i dozowania do fiolki przygotowują próbki do analizy offline.

Procedura ta umożliwia uzyskanie wysokiej odtwarzalności próbek i zapewnia reprezentatywne wyniki analityczne. Przede wszystkim zautomatyzowana technologia pozwala na pobieranie próbek w zaprogramowanych lub zaplanowanych terminach. 

Dzięki urządzeniu EasySampler nieprzerwane zautomatyzowane próbkowanie pomaga w badaniach nad reakcjami i profilowaniem zanieczyszczeń. Lista publikacji z czasopism recenzowanych poświęcona jest ekscytującym i nowatorskim zastosowaniom urządzenia EasySampler, które pozwoliło naukowcom ze środowiska akademickiego i przemysłowego przyspieszyć postęp prac badawczych, wspomagając realizację eksperymentów z dużą ilością danych.

• Pollack, S. R., & Dion, A. (2021). Metal-Free Stereoselective Synthesis of (E)- and (Z)-N-Monosubstituted β-Aminoacrylates via Condensation Reactions of Carbamates. The Journal of Organic Chemistry, 86(17), 11748–11762. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01212
• Zhao, X., Webb, N. J., Muehlfeld, M. P., Stottlemyer, A. L., & Russell, M. W. (2021). Application of a Semiautomated Crystallizer to Study Oiling-Out and Agglomeration Events — A Case Study in Industrial Crystallization Optimization. Organic Process Research & Development, 25(3), 564–575. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00494
• Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021). Automation Technologies to Enable Data-Rich Experimentation: Beyond Design of Experiments for Process Modeling in Late-Stage Process Development. Organic Process Research & Development, 25(2), 282–291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
• Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online High-Performance Liquid Chromatography Analysis of Buchwald–Hartwig Aminations from within an Inert Environment. ACS Catalysis, 10(22), 13236–13244. https://doi.org/10.1021/acscatal.0c03530
• Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S., & Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring. Reaction Chemistry & Engineering, 5(8), 1421–1428. https://doi.org/10.1039/d0re00234h
• Wang, K., Han, L., Mustakis, J., Li, B., Magano, J., Damon, D. B., Dion, A., Maloney, M. T., Post, R., & Li, R. (2019). Kinetic and Data-Driven Reaction Analysis for Pharmaceutical Process Development. Industrial & Engineering Chemistry Research, 59(6), 2409–2421. https://doi.org/10.1021/acs.iecr.9b03578
• Beutner, G. L., Coombs, J. R., Green, R. A., Inankur, B., Lin, D., Qiu, J., Roberts, F., Simmons, E. M., & Wisniewski, S. R. (2019). Palladium-Catalyzed Amidation and Amination of (Hetero)aryl Chlorides under Homogeneous Conditions Enabled by a Soluble DBU/NaTFA Dual-Base System. Organic Process Research & Development, 23(8), 1529–1537. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00196
• Mennen, S. M., Alhambra, C., Allen, C. L., Barberis, M., Berritt, S., Brandt, T. A., Campbell, A. D., Castañón, J., Cherney, A. H., Christensen, M., Damon, D. B., Eugenio de Diego, J., García-Cerrada, S., García-Losada, P., Haro, R., Janey, J., Leitch, D. C., Li, L., Liu, F., Lobben, P. C., MacMillan, D. W. C., Magano, J., McInturff, E., Monfette, S., Post, R. J., Schultz, D., Sitter, B., Stevens, J. M., Strambeanu, I. I., Twilton, J., Wang, K., & Zajac, M. A. (2019). The Evolution of High-Throughput Experimentation in Pharmaceutical Development and Perspectives on the Future. Organic Process Research & Development, 23(6), 1213–1242. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00140
• Carter, H. L., Connor, A. W., Hart, R., McCabe, J., McIntyre, A. C., McMillan, A. E., Monks, N. R., Mullen, A. K., Ronson, T. O., Steven, A., Tomasi, S., & Yates, S. D. (2019). Rapid route design of AZD7594. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1658–1673. https://doi.org/10.1039/c9re00118b
• Zawatzky, K., Grosser, S., & Welch, C. J. (2017). Facile kinetic profiling of chemical reactions using MISER chromatographic analysis. Tetrahedron, 73(33), 5048–5053. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.05.048
• Gurung, S. R., Mitchell, C., Huang, J., Jonas, M., Strawser, J. D., Daia, E., Hardy, A., O’Brien, E., Hicks, F., & Papageorgiou, C. D. (2016). Development and Scale-up of an Efficient Miyaura Borylation Process Using Tetrahydroxydiboron. Organic Process Research & Development, 21(1), 65–74. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00345
• Rougeot, C., Situ, H., Cao, B. H., Vlachos, V., & Hein, J. E. (2017). Automated reaction progress monitoring of heterogeneous reactions: crystallization-induced stereoselectivity in amine-catalyzed aldol reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 2(2), 226–231. https://doi.org/10.1039/c6re00211k
• Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K. E., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070
• Malig, T. C., Koenig, J. D. B., Situ, H., Chehal, N. K., Hultin, P. G., & Hein, J. E. (2017). Real-time HPLC-MS reaction progress monitoring using an automated analytical platform. Reaction Chemistry & Engineering, 2(3), 309–314. https://doi.org/10.1039/c7re00026j
• Nykaza, T. V., Ramirez, A., Harrison, T. S., Luzung, M. R., & Radosevich, A. T. (2018). Biphilic Organophosphorus-Catalyzed Intramolecular Csp2–H Amination: Evidence for a Nitrenoid in Catalytic Cadogan Cyclizations. Journal of the American Chemical Society, 140(8), 3103–3113. https://doi.org/10.1021/jacs.7b13803

• Profilowanie zanieczyszczenia
• Synteza równoległa
• Synteza i chemia metaloorganiczna
• Reakcje aktywacji C-H
• Kinetyka reakcji chemicznych
• Badania wg koncepcji DoE
• Reakcje syntezy
• Procesy chemiczne prowadzone w przepływie
• Reakcje pod wysokim ciśnieniem
• Reakcje uwodornienia
• Koncepcja Quality by Design