グリニャール反応では、アルキル、アリール、ビニル有機ハロゲン化ガニシウム化合物は、ケトン、エステル、アルデヒド、有機酸、ニトリル、アミドなどの分極結合を持つ分子と反応します。グリニャール試薬として知られるこれらの有機ハロゲン化物オルガグネシウム化合物は、例えばカルボニル結合の求電子性炭素原子を攻撃する求核剤です。グリニャール反応は、炭素-炭素結合を形成する能力があるため重要です。
グリニャール試薬は強塩基であり、プロトン化合物と反応するため、有機合成にとって非常に貴重なツールになります。一例として、有機ハロゲン化物オルガマグネシウムは、ケトンまたはアルデヒドのカルボニル結合に付加され、付加物を形成し、その後加水分解されてアルコールを形成します。グリニャール反応によって何百もの異なるアルコールが合成されています。
グリニャール反応の価値は、どれだけ強調してもしすぎることはありません。一般に、グリニャール反応は、有機化学においてC-C結合を生成し、アルキル鎖のカップリングを可能にする最良の方法の1つです。たとえば、グリニャール試薬は、アルデヒドやケトンをアルキル化するために頻繁に使用されます。C-C結合形成にグリニャールほど効果的な化学者が利用できる試薬はほとんどありません。
炭素はマグネシウムよりも電気陰性度が高く、グリニャール摂政の金属-炭素結合は非常にイオン性です。これらのカルバニオンは非常に求核性であり、カルボニル部分などの求電子基と容易に反応します。したがって、グリニャール試薬はホルムアルデヒドと反応して第一級アルコールを形成し、アルデヒドと反応して第二級アルコールとケトンを形成し、エステルと酸ハロゲン化物と反応して第三級アルコールを形成します。
さまざまな有機化合物とグリニャール試薬を反応させると、アミン、ケトン、ニトリル、チオール、アルデヒドなどが得られます。グリニャール試薬は、さまざまなハロゲン化物と反応して炭素-ヘテロ原子結合を形成できます。
グリニャール形成の発熱性とグリニャール試薬の全体的な反応性により、それらを合成することは特に危険です。それにもかかわらず、グリニャール試薬の形成とそれに続くグリニャール反応は、ファインケミカルおよび医薬化合物の製造に広く使用されています。
グリニャール試薬の合成は、金属マグネシウム上のラジカルの形成を促進する自己触媒プロセスに関連する可変誘導期間を有する可能性があります。反応の開始は遅いかもしれませんが、マグネシウムラジカルの数が急速に増加するため、反応は急速に進行し、同時に大幅な熱放出が行われる可能性があります。うまく制御しないと、誘導期間とそれに続く急速な開始というこの問題が暴走反応を引き起こす可能性があります。変動性と過度に長い誘導期間は、多くの場合、溶液中の微量不純物の存在、またはマグネシウム表面の酸化層によって引き起こされる不動態性が原因です。この期間中にオルガノハリドを過剰投与すると、開始時に反応の危険な性質が悪化します。
試薬と反応物の純度、形成されるグリニャール試薬の種類、反応変数に関連する問題を注意深く理解し、制御する必要があります。このため、化学者やエンジニアは、グリニャール反応の発熱性を測定するためにRC1mx反応熱量計に目を向け、有機ハロゲン化物濃度の投与量を監視し、グリニャール試薬の形成を追跡するためにReactIRに目を向けています。熱と質量収支のオンラインモニタリングを使用すると、反応変数と反応性能との関連性が明らかになります。 グリニャール試薬合成の安全性の確保。
製薬業界では、従来のバッチ合成の代替として、または組み合わせて連続フロー化学をますます採用しています。 フローケミストリー の利点はよく理解されています。最も重要な利点の中には、特定の時点で少量の高エネルギー物質しか形成または使用されないため、反応の危険性が軽減されることです。また、流動装置の表面積が大きいため、温度、特に発熱の優れた制御が可能です。これらの理由から、グリニャール試薬の合成におけるフローケミストリーの使用、およびこれらの試薬の幅広い有機合成への応用は大幅に拡大しています。最適化されたFTIR-ATRフローセルを備えたReactIRを介したインラインFTIR分光法は、グリニャール試薬の形成および/またはグリニャール反応の最終生成物を監視するためにフロー合成で頻繁に使用されます。
一例として、最近の記事では、連続フロー戦略を使用した API のプロセスの再設計について説明しており、既存のバッチ プロセスに比べて多くの利点がありました。利点としては、合成ステップが少なく、エネルギー消費量が少なく、原材料の使用量が少ないことが含まれていました。重要なステップの 1 つは、最初のステップの連続フロー法、つまり 10,10-ジメチルアントロン (10,10DMA) と 3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル塩化マグネシウムの間にグリニャールを付加し、マグネシウム アルコキシドを形成することでした。ReactIRフローセルを最初のリアクターコイルの後にインラインで配置し、反応シーケンス全体のグリニャールステップを監視し、特に10,10DMA出発物質のカルボニル基を時間の関数として追跡して、完全な変換が起こったことを確認しました。
Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign of a Grignard-based Active Pharmaceutical Ingredient (API) Batch Synthesis to a Flow Process for the Preparation of Melitracen HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235.DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368
典型的なグリニャール試薬合成では、反応器は最初にTHF中のMg金属旋回で充填されます。有機ハロゲン化物(R-X)のごく一部を加え、混合物を還流させます。グリニャール試薬の形成は開始が遅い場合がありますが、発熱温度上昇によって示されるように、反応が開始されると、残りのR-Xが添加されます。
還流条件下では発熱の検出が困難な場合があるため、 その場FTIR 分光法を使用して、有機ハロゲン化物濃度とグリニャール試薬の形成を監視します。反応開始点、およびその後のグリニャール試薬の形成は、反応の過程で継続的に測定されます。
相対的なR-MgBr濃度の傾向は、ハロゲン化アリールの2つの初期添加を示しています。開始は反応開始から2時間経過するまで行われず、ReactIRが提供する継続的なリアルタイム情報により、ハロゲン化アリールの蓄積が管理可能であることが保証されます。
IRモニタリングと反応熱量測定によるグリニャール試薬合成の調査は、これらの重要な試薬の安全な調製に関する重要な洞察をもたらします。最も初期の例の 1 つとして、ファイザーの David am Ende 氏と彼の同僚は、グリニャール試薬合成のスケールアップによる危険性を軽減するためのこれらの技術の価値を実証しました。
開始は、過剰な有機ハロゲン化物の蓄積を防ぎ、暴走反応の可能性を減らすために注意深く監視する必要がある重要な段階です。生産規模の反応器では、これを確認するのが難しい場合があります。これをモデル化するために、RC-1反応熱量計に挿入されたReactIRプローブを使用して、ハロゲン化アリール反応物とグリニャール試薬に関連するIRスペクトルの特定のピークをそれぞれ追跡しました。反応の開始は、ハロゲン化アリール反応物のIRピークが減少し、グリニャール試薬に関連するピークが増加したときに発生することが示されました。この特定の化学的性質では、IRデータで証明されているように、全ハロゲン化アリール電荷の5%を添加し、開始が起こるのを待ってから、残りのハロゲン化アリールを添加することで、十分に制御された反応が得られました。アリールハロゲン化物濃度は、失速などの反応の混乱の可能性を最小限に抑えるために、反応が進行した後も継続的に追跡されました。
IRモニタリングと同時に、グリニャール試薬形成の熱流熱量測定がモニタリングされました。THF 中のマグネシウム回転を還流させた後、5% のハロゲン化アリール電荷を 3 分間にわたって添加しました。放出された熱はハロゲン化アリールの-89 kcal / molで、最大熱流は45 Wまたは140 W / Lで、還流コンデンサーによって除去されました。開始が開始されると、残りのハロゲン化アリールを1時間かけて添加し、放出された熱はマグネシウムの-87 kcal /モルでした。総温度上昇は167°Cと計算されました。2 番目の実験は、開始を待たずに 1 時間にわたって一定の投与で実施されました。この場合、開始時の熱流は550W/Lと非常に高かった。
RC1反応熱量測定データは、熱放出と全体的な危険性の低減に関して、ハロゲン化アリールの慎重な投与とモニタリングの重要性を示しました。この研究は、開始前、開始開始前のハロゲン化アリールの蓄積をリアルタイムで追跡し、開始後のハロゲン化アリール濃度を監視する手段として、in situ FTIRの重要性と能力を実証しています。
グリニャール試薬の調製:安全なスケールアップのためのFTIRおよび熱量測定調査、David J. am Ende、1 Pamela J. Clifford、David M. DeAntonis、Charles SantaMaria、およびSteven J. Brenek、Pfizer、Inc.、Central Research、Process Research and Development、Eastern Point Road、グロトン、米国、 有機プロセス研究開発 、1999、3、319-329。土井 10.1021/OP9901801
この研究は、アミノピリジン(3)とクロロピリミジン(7)をカップリングする芳香族求核置換反応の最適化された経路の開発に焦点を当てています。反応の生成物は、薬物パルボシクリブの全体的な合成における重要な中間化合物です。
この研究では、2 つの試薬を結合するためのさまざまなアプローチを調査し、経路依存のメカニズムが仮定されました。臨床製造ルートの開発には、強力なベースであるLiHMDSによるカップリングが含まれていました。収量は許容範囲であったが、アミノピリジン中間体の2+相当量の要件は理想的ではなかった。さらに、この反応により1つの重要な不純物が形成され、生成物分子の二量体であることが判明しました。グリニャール塩基であるi-PrMgClとのカップリングにより、二量体を形成せずに良好な収率が得られました。
その場で FTIR測定により、LiHMDSとi-PrMgCl(グリニャール)カップリング反応の両方の速度論とメカニズムについての洞察が得られました。また、LiHMDSカップリング反応におけるReactIR測定により、イミノ中間体の形成が明らかになり、内部転位を受けて生成物分子が形成されると仮定されました。このイミノ化合物は、グリニャールカップリング反応のin situ FTIRでは観察されませんでした。
Duan, S.、Place,D.、Perfect, H.、Ide, N.、Maloney, M.、Sutherland, K.、Price、Wiglesworth, K.、Wang, K.、Olivier, M.、Kong, F.、Leeman, K.、Blunt, J.、Draper, J.、McAuliffe, M.、O'Sullivan, M.、Lynch, D.、「パルボシクリブ商業製造プロセス開発。パートI:グリニャールを介したSNArカップリングにおける位置選択性の制御」、Org. Process Res. Dev. 2016、20、1191−1202。 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070
