ケーススタディや業界例を含む、グリーンで持続可能な化学リソースの完全なリストをご覧ください。このホワイトペーパーでは、メトラー・トレドの先進技術によって提供される情報が、医薬品、化学、ポリマー分子および製品の研究、開発、生産におけるグリーンで持続可能な化学のサポートにどのように役立つかを示します
クリックケミストリーとは?
クリックケミストリー とは、効率的で選択的でシンプルな化学反応のファミリーを表す用語です。これらの化学反応はモジュール式で範囲が広く、副生成物の生成が最小限に抑えられるように設計されています。クリック化学反応は、創薬、材料科学、バイオコンジュゲーションなど、化学の多くの分野で広く使用されています。
「クリックケミストリー」 の概念は、2001年にノーベル賞受賞者のK.バリーシャープレスによって導入されました。「クリックケミストリー」と「クリック反応」という用語は同じ意味で使用されることがよくありますが、この 2 つには微妙な違いがあります。
クリックリアクションとは何ですか?
クリック反応 とは、クリック化学の基準を満たす化学反応を指します。これらの反応には、特定の化学結合を介して 2 つの分子が結合することが含まれ、多くの場合、アジド、アルキン、またはシクロオクチンが関与します。クリック反応は通常、高速で収率が高く、穏やかな条件下で発生するため、さまざまな用途に最適です。
クリック反応では、科学者はシートベルトが完全に座屈するように、簡単にカチッと音を立てることができる特別な分子を利用します。この概念が規模に関係なく適用可能であることを考えると、これらは特に重要です。過去数十年で、クリック反応は特殊化学、製薬、生体分子、生物医学、およびポリマーの用途で広く使用されるようになりました。
クリックケミストリーは、化学者が複雑な分子の合成に取り組む方法に革命をもたらし、さまざまな分野で重要な用途を持つ新材料、医薬品、その他の製品の開発につながりました。
「反応基準」(Reaction Criteria) をクリックします。
目標は、小規模アプリケーションと大規模アプリケーションの両方で確実に動作する、強力で選択的なモジュール式の「ブロック」の拡張セットを開発することです。私たちはこのアプローチの基礎を「クリックケミストリー」と呼び、この文脈で役立つためにプロセスが満たさなければならない一連の厳格な基準を定義しました。反応はモジュール式で、範囲が広く、収率が非常に高く、非クロマトグラフィー法で除去できる無害な副生成物のみを生成し、立体特異的である必要があります(ただし、必ずしもエナンチオ選択的ではありません)。必要なプロセス特性は次のとおりです (Kolb et al. 2.1)。
- 単純な反応条件、できれば、プロセスは酸素と水の存在の影響を受けない必要があります
- 入手しやすい出発物質と試薬
- 反応は無溶媒、または良性または容易に除去される溶媒を使用します
- シンプルな製品分離
クリックリアクションには、効果を発揮する特定の重要なプロパティがあります。それらは、通常20 kcal mol-1を超える強力な熱力学的駆動力に依存しているため、迅速に発生し、目的の製品を1つだけ生産できます。クリック反応は、ロードされたバネのように、一方向に進む準備ができていると考えることができます。クリックリアクションを効果的に使用するには、これらのプロパティを理解することが重要です。
グリーンケミストリーの推進
クリックリアクションの種類
CuAAC(銅触媒アジド-アルキン環状付加)反応
銅触媒によるアジド-アルキン環状付加は、ノーベル賞受賞者のシャープレスとメルダルによって独自に開発された最初のクリック反応でした。「クリック化学の至宝」と呼ばれるこの反応は、銅触媒を使用してアジド官能基とアルキン官能基の間に新しい結合を形成します。その結果、レゴブロックやシートベルトのバックルのように機能し、ある分子を別の分子に「カチッ」と呼び出すトリアゾールリングが完成しました。
CuAAC反応はワンポット手順で実行できるため、反応の開始時にすべての反応物を組み合わせることができるため、プロセスが簡素化され、より効率的になります。CuAAC反応の生成物は、構造的に純粋な高分子量ポリマーです。
銅触媒は、加水分解、酸化、還元などの多くの反応条件での安定性など、優れた特性を備えているため、ポリトリアゾールポリマーのアジド-アルキン合成およびポリマーの後機能化のためのさまざまな銅触媒(およびルテニウムなどの他の金属)の開発についてかなりの研究が行われてきました。
チオールエン反応
チオール-エン反応では、チオールがアルケンと反応して炭素-硫黄結合を形成し、その過程で新しい炭素-炭素二重結合が形成されます。チオールエン反応には、従来の反応に比べて次のようないくつかの利点があります。
- 穏やかな条件下で進行
- 幅広い官能基に耐える
- ワンポット手順で実行され、プロセスが簡素化され、効率 が向上します
チオール-イン反応はチオール-エン反応に似ていますが、チオールとアルキンの反応により炭素-硫黄結合が形成され、その過程で新しい炭素-炭素三重結合が形成されます。これらの反応は、デンドリマー、ヒドロゲル、ナノ粒子の構築、およびポリマー鎖の後官能化に使用できます。末端アルケン基とチオール基は容易に導入でき、光化学によって有毒触媒を使用せずに反応を行うことができます。
ディールス・アルダー反応
ディールス・アルダー環状付加反応は、共役ジエン (2 つの交互二重結合を含む分子) と親ジエノ体 (二重結合を含む分子) からの環状化合物の形成を伴う化学反応の一種です。ジエンと親ジエン体は協調反応を起こし、ジエンと親ジエン体の間に新しい結合が形成され、新しい環状化合物が生成されます。
ディールス・アルダー反応は強力な合成ツールであり、非常に選択的ですが、必ずしも高速または高収率であるとは限りません。場合によっては、目的の生成物を得るために反応条件を注意深く制御する必要があります。さらに、一部のディールス・アルダー反応は、副反応を引き起こしたり、不要な副生成物を形成したりする可能性があります。
SPAAC(ひずみ促進アジド-アルキン環状付加)反応
ひずみ促進アジド-アルキン環状付加(SPAAC) は、金属触媒を必要としないクリック反応の一種です。代わりに、反応はシクロオクチンとその誘導体の固有のひずみエネルギーによって駆動され、アジドと反応して安定したトリアゾール生成物を形成します。
この反応は、シャープレスとメルダルとともにノーベル化学賞を受賞したノーベル賞受賞者のキャロリン・ベルトッツィによって2004年に発表されました。ベルトッツィは、銅が生物に有毒であることを知っていたため、 銅触媒アジド-アルキン環状付加(CuAAC)クリック反応の代替品を文献で検索しました。彼女は、アルキンを環状の化学構造に押し込むと、アジドとアルキンが一緒に反応する可能性があることを発見しました。
SPAAC反応は細胞内でうまく機能したため、ベルトッツィ氏は、細胞表面にある特殊な炭水化物である糖鎖を追跡するために使用できることを実証しました。これは、SPAAC が選択性が高く、生物学的直交性であり、他の生物学的プロセスに干渉することなく生物学的システムで発生する可能性があるためです。
SPAAC はケミカルバイオロジーやバイオコンジュゲーションで広く使用されており、糖鎖などの生体分子の標識とイメージング、および標的療法の開発を可能にします。 SPAAC は、反応条件が穏やかで触媒がないため、一部の用途では CuAAC反応 の有用な代替品である。たとえば、この反応により、ベルトッツィ氏と科学者は病気のプロセスを研究することも可能になりました。
テトラジンクリックケミストリー
テトラジンクリック化学は、テトラジンとトランスシクロオクテンなどの歪アルケンと反応して安定した生成物を形成するクリック反応の一種です。この反応は生体直交であり、他の生物学的プロセスに干渉することなく生物学的システムで発生する可能性があります。
テトラジンクリックケミストリーは、生体分子の選択的な標識と標的化を可能にするため、in vivoイメージングおよびドラッグデリバリーアプリケーションに特に役立ちます。さらに、テトラジンクリック化学は迅速かつ効率的であり、室温で数秒以内に発生します。テトラジンクリックケミストリーは、その高い選択性と高速 反応速度 により、ケミカルバイオロジーの研究や医薬品開発のための強力なツールとなっています。
クリック重合
クリック重合は、ポリマーの合成に使用されるクリック反応の一種です。このアプローチには、 CuAAC やチオールエン化学などのクリック化学反応を使用したモノマーの迅速かつ効率的なカップリングが含まれます。
クリック重合には、高効率、高選択性、穏やかな反応条件など、従来の重合法に比べていくつかの利点があります。さらに、クリック 重合 によりポリマーの構造と組成を正確に制御できるため、複雑で多機能な材料の作成が可能になります。
クリック重合は、高度なコーティング、接着剤、複合材料の開発など、材料科学において数多くの用途が見出されています。クリック重合は、使いやすさと多用途性により、カスタマイズされた特性を備えた機能性ポリマーを合成するための貴重なツールとなっています。
クリックしてリリース
クリック・トゥ・リリースは、キャリア分子または足場からの生理活性分子の放出を引き起こすクリック反応の一種です。このアプローチでは、 CuAAC や SPAAC などのクリック反応によって切断できるリンカー分子を使用して、カーゴ分子を放出します。
クリック・トゥ・リリースは選択性が高く、特定の酵素やpHレベルに応答して、特定の条件下で貨物分子を放出するように調整できます。このアプローチは、疾患や損傷の部位で貨物分子が放出され、副作用を最小限に抑え、治療効果を向上させる標的薬物送達に使用されています。
クリック・トゥ・リリースは材料科学でも使用されており、コーティング、接着剤、その他の材料からの機能性分子の放出を制御することができます。高い選択性と制御可能な放出特性により、クリック・トゥ・リリースは標的薬物送達やその他のアプリケーションのための強力なツールとなります。
クリックリアクションの利点
- 高効率
- 高い選択性
- 生体直交反応性
- 穏やかな反応条件
クリックリアクションの制限
- 有毒触媒の要件
- 官能基耐性の必要性
- 一部の反応条件との非互換性
- 適用範囲 が限定的
クリックリアクションの未来
クリックケミストリーと新興技術の統合
クリック化学には、既存のクリック反応の継続的な開発と改良、およびさらに優れた効率、選択性、汎用性を備えた新しいクリック反応の発見により、有望な未来が期待されています。 プロセス分析技術 (PAT) は 、合成および製造プロセス中のクリック反応のリアルタイム監視と制御を可能にすることで、この将来において重要な役割を果たす態勢が整っています。PAT を使用すると、 反応速度論、温度、濃度などの主要なプロセスパラメータを迅速かつ継続的に測定でき、プロセスの最適化と制御に貴重なフィードバックが得られます。
クリック化学の文脈では、PAT を使用してクリック反応の進行状況をリアルタイムで監視し、反応が効率的に進行し、目的の生成物が得られることを確認できます。さらに、PAT は変動や不純物の潜在的な原因を特定するのに役立ち、発生する可能性のある問題の早期介入と修正を可能にします。クリック化学が 化学合成、材料科学、医薬品開発においてますます重要な役割を果たし続けるにつれて、PAT の使用はさらに普及し、高品質の製品の一貫した効率的な生産の確保に役立つ可能性があります。
クリック反応プロファイリングのためのIn-Situ FTIR
In-situ FTIR分光 法は、クリック反応プロファイリングの正確かつリアルタイムの分析に役立ちます 。 ReactIR™ FTIR分光計 は、高感度、分解能、高速データ取得を提供し、クリック反応プロファイリングのメカニズムと速度論を特定するのに役立ちます。ReactIRは、反応経路の分析、生成物純度の監視、不純物の検出にも使用できます。 ReactIRは、固体冷却技術を使用して、液体窒素を必要とせずにクラス 最高の性能を実現し、品質管理とプロセスの最適化に不可欠なクリック反応プロファイリングのための効率的で信頼性の高い非破壊的な方法を提供します。
業界におけるクリック反応の例
環状付加クリック反応のPAT
Zhang, Y.、Lai, W.、Xie, SQ、Zhou, H.、Lu, X. (2021b)。チオエンクリック重合によるアセチルペンダントを含むCO2由来ポリ(チオエーテル-炭酸共)の容易な合成,構造および性質高分子化学、13(2)、201–208。https://doi.org/10.1039/d1py01477c
脂肪族ポリカーボネートは生物医学用途において重要であることが証明されており、新しいAPCの合成が活発に研究されています。この研究では、ポリ(チオエーテル-co-カーボネート)は、ビニル基官能化ビス-β-オキソ-カーボネートに結合したアセチル基を結合させた合成です。主鎖にチオ結合を有し、各反復単位にアセチルペンダントを有する脂肪族ポリカーボネートを、ビスおよびトリス-ビニル-β-オキソ-カーボネートと第一級ビスチオールとの光化学誘起チオール-エン クリック重合 によって調製した。これらのポリカーボネートは、過酸化 t-ブチルを使用して穏やかな条件下で容易に解重合され、ペルオキシ置換環状炭酸塩とポリオールが生成されます。この劣化は、 in-situ FTIRを使用して実証されました。
ポリマー中のC = O伸縮バンドは、炭酸塩(1746 cm-1)および付着したアセチル基(1723 cm-1)から生じることが同定されました。これらのC = O吸収バンドは、1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]dec-5-エン(TBD)およびtert-ブチルヒドロペルオキシド(TBHP) を反応系に添加した後、時間の経過とともに減少しました。環状炭酸塩のC = O伸縮バンドから生じる1809 cm-1 の新しいトップの存在は、ペルオキシ官能化二環式炭酸塩の形成と関連しており、ポリマーの劣化を反映していました。
熱可塑性エラストマーのIn-Situ FTIR
ブレッツラー、V.、グリューベル、M.、マイスター、S.、リーガー、B. (2014b)。クリック重合により得られたPDMS含有交互共重合体 高分子化学と物理学、 215(14)、1396–1406。https://doi.org/10.1002/macp.201400178
この研究は、高価な触媒を必要とし、追加の考慮事項を必要とする化学架橋エラストマーポリマーに対する熱可塑性エラストマー (TPE) の利点を浮き彫りにしています。TPE は熱処理に利点があるため、3D プリンティングや射出成形などの用途にとって貴重な選択肢となります。特に、この研究は、ポリ(ジメチルシロキサン)をTPEのセグメントとして使用でき、 CuAACクリック反応 がPDMSに基づいて線状ポリマーを構築できることを示しています。
著者らは、 CuAAC反応を介してPDMS含有交互共重合体にさまざまな官能基が組み込まれ、その結果、多様な特性を持つTPEが形成されることを示すことで、この研究を拡張しています。著者らは、さまざまなアジド官能化オリゴシロキサンセグメント、および 重合に使用されるさまざまなジアルキンコモノマーの形状に依存する構造と特性の関係を調査しています。
ReactIR in-situ FTIR分光計 は、反応中のアジ化化物官能基の崩壊を追跡することにより、重合速度論に関する洞察を提供しました。さらに、in-situ FTIR測定では、CuAAC反応に三座トリアゾール配位子トリス((1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アミン(TBTA)を1当量添加すると、重合反応速度が大幅に向上することが実証されました。さらに、加速効果を達成するための配位子と金属の最適な比率は0.5〜1.0 eqと決定され、反応速度が最も高かった。この研究は TPE の可能性に光を当て、その特性と機能についての包括的な理解を提供します。
引用と参考文献
ジャーナル出版物の化学をクリックします
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