C-H活性化反応

C-H結合活性化は、有機化合物中の安定した炭素-水素結合が切断される一連のメカニズムプロセスです。目的は、これらの分子の官能化を可能にし、多くの場合、C-0、C-C、およびC-N結合を含むより複雑な中間体または生成物化合物の合成につながることです。C-H結合を切断する能力により、安価な原料分子を商業的に価値のある分子に変換することができます。指向性C-H活性化により、製薬およびファインケミカル用途で重要なより複雑な分子の合成において選択性と特異性が可能になります。

C-H結合が活性化されるメカニズムには、酸化的付加、σ結合メタセシス、求電子置換など、多くのメカニズムがあります。定義上、C-H活性化は触媒機構を介して起こります。 一例として、C-H活性化は、Pt、Rh、Irなどの遷移金属を触媒酸化付加反応で使用すると発生します。基質炭化水素分子上の炭素原子に結合した陽子は遷移金属と配位して中間有機 金属 種を形成します。この中間体は、他の種と反応して官能基化炭素結合を形成することができます。C-Hの開裂と官能基化は、例えば求電子芳香族置換による フリーデルクラフト化学 を使用して化学量論的に進行することができます。遷移金属を介した基質分子のC-H活性化/ボリル化は、C-B結合の生成に特に有用である。 有機ホウ素化合物は クロスカップリング反応に使用されるため、C-C結合の形成に重要である 。   

生体触媒、電極触媒、光触媒反応、および光生体触媒や光電極触媒などのハイブリッド技術が、C-H結合を活性化するためにますます使用されています。これは、より穏やかな条件下でのC-H活性化への関心と、 化学合成へのより持続可能なアプローチのために地球に豊富な金属触媒を使用することに関連しています。 さらに、より穏やかな条件下でのC-H活性化により、熱化学触媒のより過酷な反応条件に耐えられない分子官能の合成が可能になります。

C-H結合の活性化と官能基化は有機合成において非常に興味深いものであり、C-H結合の活性化を可能にする触媒の開発も同様に集中的に研究されています。 この研究の原動力は、C-H活性化により、比較的単純な炭化水素をより複雑な分子に効果的に変換できることです。利点には、原子効率の向上と全体的な経済性が含まれます。  反応は、毒性が少ない反応物や高価な反応物を使用して、より穏やかな条件下で実行できる可能性があり、官能基位置選択性が向上します。 これらの利点により、クロスカップリング反応などのより古典的な方法と比較した場合、C-C結合の形成にC-H活性化が望ましいものになります。

C-H活性化を行うための触媒の開発は、遷移金属に及び、酸化状態、関連する配位子、および電子の利用可能性がメカニズムと経路を定義します。  一例として、Pd(II)、Rh(III)、Ir(III)、Ru(II)などの高原子価金属は求電子経路を介して^{反応しますが、Rh(I)やIr(I)などの低原子価の電子に富む金属は、C-H活性化反応で酸化的付加によって進行します。特定の指向性C-H活性}  化ターゲット  C-H結合であり、一例として、芳香族炭化水素のオルト金属化および官能基化に使用できます。金属原子がキレート化されているか配位されているかは、官能基の位置選択性を駆動します。 

C-H官能基化を一般的に考えると、 フリーデル・クラフツ反応 やその他の アルキル化 反応やアリール化反応により、C-H結合が官能基化されます。 金属化反応では、C-M結合の形成にC-H活性化が伴うことがよくあります。 多数のクロスカップリング反応によりC-H結合が官能基化され、 鈴木-宮浦カップリングが機能化されます、C-B結合 を形成するためのC-Hの活性化/金属化は、必要な有機ホウ素反応物の開発に使用されます。その他の重要なC-H活性化/金属化反応には、 リチウム化反応におけるC-Li結合形成が含まれます。 

触媒反応を考えるとき、意図した結果に影響を与える可能性のある変数は多数あります。 使用される触媒金属、配位子、試薬、反応物に応じて、温度、圧力、混合、投与速度はすべて結果にとって重要です。 その結果、触媒反応の速度論、メカニズム、熱力学の調査は、触媒サイクルの仮定と同様に積極的に追求されています。これを達成するには、反応変数を注意深く制御し、実際の反応条件下で主要な種を追跡する機能が必要です。 

C-H結合活性化を利用した化学合成は、化学で最も研究されている分野の1つです。  C-H活性化反応の範囲が拡大し続け、それに関連する炭素結合の官能基化は、触媒プロセスの速度論、メカニズム、経路を深く理解した直接の結果です。

これらの測定のための高品質のデータを取得するには、温度、圧力、反応物の投与速度、撹拌速度などの基本的な反応パラメータ/変数を正確かつ正確に制御する必要があります。EasyMaxおよびOptiMax 自動 化学反応器 は、このために学術および産業研究所で使用されています。EasyMaxの機能は最近拡張され、無人の場合でも-78°Cまでの温度  を正確に制御できるようになり、C-H活性化タイプの反応の設計スペースが拡張されました。 EasyMaxには、反応の熱力学的特性を測定し、安全性を考慮して熱量測定機能(EasyMax HFCal)を装備することができます。

優れた反応器制御によってもたらされる保証は、試薬、反応物、触媒種、触媒リガンド、過渡中間体、副生成物不純物を含む反応種の測定精度に対する信頼性を促進します。 その場からの豊富なデータ実験、これらの反応種のリアルタイム追跡により、速度論パラメータの開発が加速され、触媒サイクルを含む提案された反応メカニズムがサポートされます。  化学文献で証明されているように、 in situ、リアルタイム FTIR分光法 、 ラマン分光 法は、触媒反応を深く理解するための実証済みの方法です。ReactIRおよびReactRaman分析計は、化学反応分析用に特別に設計されており、C-H活性化および官能基化の調査にしばしば必要とされる広い温度および圧力範囲を処理するさまざまな挿入プローブとフローセルを備えています。 クロマトグラフィーによるオフライン分析が必要な場合、  EasySamplerは 自動サンプリング技術です 反応サンプルのインライン取得、急冷、希釈用。EasySamplerを使用すると、反応条件下でサンプルを回収できるため、厳しい温度、圧力、および/または空気に敏感な反応で実行される化学物質の手動サンプリングに関連する問題が排除されます。

EasyMaxおよびOptiMax自動合成リアクターは、C-H活性化反応や官能基化反応を含む化学反応の研究、開発、パラメータ最適化に最適な化学ワークステーションです。 化学反応器は、高温または周囲温度以下で行われる反応を含む、C-H活性化反応に関連するほぼすべての反応変数を正確に制御します。

• 試薬の投与速度、温度、混合、圧力など、すべての重要なパラメータを制御および記録します。
• C-H活性化合成の開発に重要な速度論および機構調査の実施に最適
• DoE研究や、反応進行速度論分析(RPKA)などのデータ豊富な実験に優れたサポートを提供します
• ReactIR(FTIR)、ReactRaman(ラマン)、EasySamplerなどのin-situリアルタイム分光法を完全に統合し、オフライン分析が必要な場合に自動in-situリアクターサンプリングを実現します。
• iCソフトウェアにより、すべての実験と周辺機器の自動実行と制御、および完全なデータキャプチャと記録保持が可能になります

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki−Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with VinylBoon Species",  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351−359

著者らは、臭化アリールとビニルホウ素化合物の鈴木-宮浦のクロスカップリングに起因する安全上の問題を調査しました。 具体的には、特定の条件下での1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンとトリフルオロホウ酸ビニルカリウムのクロスカップリングについて記録された熱プロファイルは、触媒1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド[Pd(dppf)Cl2]の添加時に有意な発熱を明らかにしました。  EasyMaxによる熱量測定調査により、 彼らは、反応速度と発熱の両方が無水条件と比較して水系で大きいが、水がない場合でも、発熱サイズと速度は反応物、試薬、溶媒、触媒に大きく依存すると判断しました。 場合によっては、反応の最高温度が溶媒の沸点よりも高かったか、反応混合物の分解を助長していました。

発熱の特定の発生源についてさらに調査が行われました。 以前の研究では、スチレン生成物の重合が発熱に関連している可能性があることが示されました。 重合が原因であるかどうかを判断するために、ReactIR測定を使用して、Pd(dppf)Cl2添加後の出発物質の消費を追跡し、これが観察された熱変換と相関することがわかりました。 次に、混合物を長期間にわたってReactIR追跡では生成物の重合は見られず、その潜在的な原因は排除されました。

研究者らは、速度論プロファイル、不純物形成のメカニズムを理解し、このパラジウム触媒による C-H 活性化反応の終点を決定することに関心を持っていました。 彼らは、反応器のヘッドスペースに酸素を導入すると反応が停止し、酸素レベルが 5000 ppm になると反応時間が 50% 増加することを発見しました。EasySampler を使用して、UPLC 分析用の反応混合物をサンプリングする際に O₂ が誤って導入される可能性を排除しました。EasySamplerは、周囲温度以下または高温での反応、不均一反応、空気に敏感な反応など、反応から時間制限のある代表的なサンプルを取り出してクエンチするための自動インラインテクノロジーです。 この反応では、EasySamplerを使用して24時間にわたって12サンプルを捕捉してクエンチしました。

UPLC で生成された反応プロファイルは、混合物中に観察された不純物の相互結合性に関する洞察を提供し、特に狭い反応サイクルタイムの必要性を強調しました。この情報に基づいて、研究者は、反応時間を一次変換率および不純物レベルに関連付けるためのプロセス内コントロールを迅速に設定することができました。彼らは、生成物が約7〜8時間で最大変換に達すると、シアノ不純物の形成を避けるために反応系の温度を20°Cに下げる必要があると判断しました。混合物を長時間撹拌し続けると、Des-CN副生成物が突然形成され、その後の精密検査や反応ステップで簡単に除去できなくなります。

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