ハロゲン化反応は、1つまたは複数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子が有機化合物の水素原子を置き換えるときに発生します。反応性の順序は、フッ素>塩素>臭素>ヨウ素です。 フッ素 は特に攻撃的で、有機物と激しく反応する可能性があります。また、有機ハロゲンの中で最も安定する傾向があり、一度添加するとフッ素原子を除去することは困難です。逆に、ヨウ素は有機分子に添加するのがより困難ですが、有機ヨウ素が形成されると、ヨウ素原子は簡単に除去されます。したがって、ハロゲン原子の電気陰性度はハロゲン化反応の原動力となります。反応は、ハロゲン化されている基質分子の性質にも依存します。
ハロゲン化は、基質に応じていくつかの異なるプロセスによって発生します。飽和炭化水素はフリーラジカルプロセスを介してハロゲン化します。不飽和有機物は付加反応によるハロゲン酸塩。求電子置換による芳香族化合物ハ ロゲン酸塩
ハロゲン化反応はバルク化学合成とファインケミカル合成の両方において重要であり、ハロゲン化によって生成される生成物と中間体は、医薬品、ポリマー、プラスチック、冷媒、燃料添加剤、難燃剤、農産物などによく表れています。
医薬品の例として、分子にフッ素または塩素原子を添加すると、その治療活性の可能性を高めることができます。さらに、有機臭化物と有機ヨウ素は中間化合物として非常に有用であり、基質に官能基を付加する手段を提供するだけでなく、より複雑な構造の合成を可能にします。例として、C-ClまたはC-Br結合はアルコールに加水分解され、アルコールは酸化されてケトン、アルデヒド、および酸を生成することができます。脱離反応により、二重結合を形成することができます。有機化合物の臭素化は、グリニャール試薬を形成するための重要なステップであることが多く、C-C結合を構築するための合成経路を提供します。Friedel-Crafts反応による芳香環のアルキル化は広く適用可能であり、ハロゲン化アルキルはこの反応の重要な試薬です
いくつかの重要な市販の化学物質および製品は、ハロゲン化反応から生じます。典型的な例では、クロロホルムをフッ素化してクロロジフルオロメタンを形成し、それをフルオロエチレンに変換して重合してPTFEを生成します。別の例は、エチレンと塩素の添加ハロゲン化してジクロロエタンを形成し、それを重合してPVCを生成することです。
ハロゲン化反応では、ハロゲンの求電子性を高めるために触媒が必要になる場合があります。一例として、芳香族化合物の求電子置換反応には触媒が必要です。臭素と塩素は、それ自体では水素の置換を引き起こすほど求電子性ではないため、ルイス酸の存在が必要です。したがって、芳香環のハロゲン化のための典型的な触媒は、例として、AlCl3またはAlBr3である。ルイス酸の存在下では、ハロゲンの結合はより分極化し、増強された正に帯電したハロゲンははるかに強い求電子剤になります。
フッ素は非常に強い求電子剤であり、この反応は非常に高エネルギーになる可能性があるため、芳香族化合物のフッ素化は触媒を必要としません。発生するフッ素置換の量を制御することは困難であり、複数のフッ素原子が芳香環をハロゲン化する可能性があります。ヨウ素が芳香環で置換されるため、メタルハロゲン化物は有効な触媒ではありませんが、硝酸などの酸化剤はヨウ素をHIO3に変換し、ベンゼンのヨウ素化を可能にします。
ハロゲン化は非常に有用な反応であり、合成化学における幅広い用途を網羅しています。いくつかの例:α位置でのアルデヒドとケトンの塩素化、臭素化、ヨウ素化は簡単ですが、フッ素との反応は不可能です。カルボン酸中のα-水素と臭素または塩素のハロゲン化は、Zell-Volhard-Zelinsky反応を介して起こり得るが、PやPBr3などの触媒が必要である。基質をエノル化するのが簡単であればあるほど、ハロゲン化も容易になります。このため、ハロゲン化アシル、無水物、マロン酸エステルはすべて、触媒を必要とせずにαハロゲン化を受けます。ホフマン転位反応では、臭素を使用してアミドをアミンに変換します。芳香環は臭素化または塩素化できますが、Fe(実際にはFeCl3)、AlCl3、AlBr3などの触媒が必要です。フッ素自体は芳香族化合物のフッ素化に積極的ですが、フェノールなどの特定の基質をフッ素化するために利用できるClO3Fなどの試薬があります。一般に、臭素と塩素は、二重結合および三重結合を持つ化合物を容易にハロゲン化します。
X2またはHXによるハロゲン化が使用されますが、これらの分子は毒性があり、腐食性があり、管理が困難であることがよくあります。例として、フッ素とHFは非常に腐食性があり、反応性が高く、不要な副生成物を引き起こし、一般に、反応発熱性の処理や制御が困難です。このため、フッ素原子を提供できるが、より安定して制御可能な化合物が開発されています。一例として、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(DAST)は、アルコール、アルデヒド、およびケトンを対応する有機フッ化物に変換する安定した固体であり、フッ素または四フッ化硫黄ガスよりもはるかに安全で便利です。SOCl2やPCl5などの試薬は、対応するアルコールから有機塩素化合物を製造するために使用され、フッ素の場合と同様に、元素塩素よりも使用および反応制御が容易です。臭素の代替として、N-ブロモスクシンイミド (NBS)はアルケンの臭素化に広く使用されています。
ハロゲン化は非常にエネルギーが高く、湿気や空気に敏感です。さらに、反応収率と選択性は、基質、ハロゲン化試薬、反応温度、およびその他の変数の関数です。この要件の組み合わせにより、その場分析と正確な制御の必要性がハロゲン化における重要な目的となっています。
生成物と安全性の目的を達成するためには、ハロゲン化の速度論と熱力学を理解することが重要であり、これは反応をスケールアップする際に特に当てはまります。EasyMaxやRC1などの自動ラボリアクターは、反応エネルギー論を十分に理解し、反応性能に対する変数の影響を適切にモデル化する上で重要な役割を果たします。ReactIRおよびReactRamanのin-situ分光技術は、主要な反応種の追跡と監視に非常に有用であり、速度論と機構の両方の情報を提供します。ハロゲン化は中間体や副生成物を生成することが多く、これらの種の生成に対する反応変数の影響を知ることは、反応性能と安全性を確保するのに役立ちます。エンジニアや化学者は、ハロゲン化の性能と安全性を確保するために、自動ラボリアクターと in situ 分光プローブを組み合わせて使用します。
Thomas Scattolin, Kristina Deckers, and Franziska Schoenebeck, "Direct Synthesis of Acyl Fluorides from Carboxylic Acids with the Bench-Stable Solid Reagent (Me4N)SCF3",Org. Lett. 2017, 19, 5740−5743.
著者らは、アルキルおよび芳香族カルボン酸と試薬(Me4N)SCF 3との反応からフッ化アシルを調製したことを報告しています。 この試薬は安定、固体、安全であり、フッ化シアヌル酸やHFなどの危険または有毒な試薬を必要とせずにフッ素化を可能にします。彼らは反応の範囲を調査し、さまざまなフッ化アシルを調製しました。一例は、対応するフッ化アシルから1-アダマンタンカルボン酸でした。彼らはまた、対応するBoc-、Fmoc-、およびCbz-Nで保護されたアミノ酸からフッ化アシルを合成しました。
考えられるメカニズムを解明するために、電子的に異なる3つのカルボン酸に対してReactIR測定を行いました。収集した速度論的情報と、ガスである硫化カルボニルが放出されるという観察に基づいて、著者らは、フッ化アシル生成前に主要な中間体が形成されることを示唆するメカニズムを提案しました。
著者らは、トリフルオロメチル化 N-融合複素環を合成するための連続流路の開発を報告しています。彼らは、酸/塩基投与の発熱性を制御するためにプラグフローリアクター設計を使用することで、反応に関連する安全性の問題が軽減されたと述べています。このアプローチを使用することで、未反応試薬の蓄積やその他の利点が回避されました。その結果、従来のバッチ反応と比較して、副生成物が減り、収率が高く、拡張性と安全性が向上しました。
熱量測定を備えたEasyMaxを使用して、合成の各ステップの重要な温度パラメータを評価しました。その結果、トリフルオロ酢酸と無水プロピルホスホン酸を反応溶液に導入すると、50°Cの発熱が発生することが示されました。トリエチルアミンと無水トリフルオロ酢酸を添加すると、50°Cを超える発熱が発生しました。その結果、バッチ法には問題があることが明らかであり、連続フローアプローチの実現可能性と使用を裏付けています。
Lara Amini-Rentsch、Ennio Vanoli、Sylvia Richard-Bildstein、Roger Marti、Gianvito Vilé、「創薬および医薬品製造のためのトリフルオロメチル化 N 型融合複素環を調製するための新規かつ効率的な連続フロー ルート」、Ind. Eng. Chem. Res. 2019、58、24、10164-10171。
Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez, and Ryan D. Baxter, "Radical C−H Fluorination Using Unprotected amino acids as Radical Precursors", Org. Lett. 2017, 19, 11, 2949-2952.
著者らは、ラジカル生成プロセスにおける保護されていないアミノ酸を使用したベンジルC-Hのフッ素化を報告しています。銀触媒とセレクタフルオール[1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸)]を使用して、保護されていないアミノ酸の酸化的脱炭酸は、α-アミノアルキルラジカルを生成します。Selectafluorは、求電子性フッ素の供給源を提供します。
ReactIR測定は、ラジカルフッ素化のメカニズムの証拠を提供しました。硝酸銀を添加してもSelectfluor濃度の変化は観察されませんでしたが、グリシンを添加すると、Selectfluor濃度は急速に低下しました。その結果、グリシンはAg(I)とSelectafluorの間の反応に重要であるようであり、これにより研究者らは、Selectfluorによる保護されていないアミノ酸の脱炭酸のためのAg(I)/Ag(II)触媒サイクルを仮定しました。彼らは、保護されていないアミノ酸の配位がAg(I)の酸化電位を低下させ、穏やかな条件下で酸化が起こることを可能にすると述べています。
Lara Amini-Rentsch、Ennio Vanoli、Sylvia Richard-Bildstein、Roger Marti、Gianvito Vilé、「創薬および医薬品製造のためのトリフルオロメチル化 N 型融合複素環を調製するための新規かつ効率的な連続フロー ルート」、Ind. Eng. Chem. Res. 2019、58、24、10164-10171。
著者らは、トリフルオロメチル化N-融合複素環を合成するための連続流路の開発を報告しています。彼らは、酸/塩基投与の発熱性を制御するためにプラグフローリアクター設計を使用することで、反応に関連する安全性の問題が軽減されたと述べています。このアプローチを使用することで、未反応試薬の蓄積やその他の利点が回避されました。その結果、従来のバッチ反応と比較して、副生成物が減り、収率が高く、拡張性と安全性が向上しました。
熱量測定を備えたEasyMaxを使用して、合成の各ステップの重要な温度パラメータを評価しました。その結果、トリフルオロ酢酸と無水プロピルホスホン酸を反応溶液に導入すると、50 °Cの発熱が引き起こされることが示されました。トリエチルアミンとトリフルオロ酢酸無水物の添加は、50 °Cを超える発熱を引き起こしました。その結果、バッチ法には問題があることが明らかであり、連続フローアプローチの実現可能性と使用を裏付けています。