Krystallisering og udfældning

Krystallisation forløber gennem en række indbyrdes afhængige mekanismer, som hver især påvirkes unikt af valget af procesparametre: nukleation, vækst, olieudskillelse, agglomerering, fragmentering, udsædning og polymorf overgang.

Ofte forekommer disse mekanismer samtidig, hvilket gør effektiv krystallisationsdesign til en udfordring. Uden mekanistisk forståelse er forskere afhængige af prøv-og-fejl for at justere procesparametre og optimere udbytte, renhed og krystalstørrelse. Ved at forstå, hvilke mekanismer der forekommer under krystallisation, kan forskere anvende strategier, der leverer et krystalprodukt med de ønskede egenskaber.

Krystallisation berører alle aspekter af vores liv, fra de fødevarer, vi spiser, og de lægemidler, vi tager, til de brændstoffer, vi bruger til at forsyne vores samfund med energi.

• Størstedelen af agrokemiske og farmaceutiske produkter gennemgår mange krystallisationstrin under deres udvikling og fremstilling.
• I fødevareindustrien leveres ingredienser som laktose og lysin som krystaller til mennesker og dyr, der skal indtage dem.
• En stor sikkerhedsbekymring for den petrokemiske industri er den uønskede krystallisation af gashydrater i dybhavsledninger.

Derfor er forskere og ingeniører i mange industrier verden over nødt til hver dag at forstå, optimere og kontrollere krystallisationsprocesser. Effektiv og virkningsfuld krystallisation sikrer produktion af høj kvalitet og høj sikkerhed.

Produktkvalitet. Krystallisering er vigtig for produktkvaliteten, fordi den påvirker partikelstørrelse, renhed og produktudbytte. For eksempel skal krystalliseringen af et aktivt farmaceutisk stof (API) i medicinalindustrien kontrolleres nøje for at opfylde de ønskede produktspecifikationer.

Proceskvalitet. Krystallisering påvirker også proceskvaliteten, såsom tørring, flydeevne og skalerbarhed. For eksempel kan en bred partikelstørrelsesfordeling i API-krystalliseringsprocessen forårsage langsom filtrering og ineffektiv tørring, hvilket dermed skaber en flaskehals i hele produktionsprocessen.

Selvom krystaller har mange vigtige egenskaber, har krystalstørrelsesfordelingen sandsynligvis den største indvirkning på kvaliteten og effektiviteten af det endelige produkt (og den proces, der kræves for at fremstille det). Krystalstørrelse og -form påvirker direkte de vigtigste trin nedstrøms for krystallisatoren, hvor filtrering og tørringsydelse er særligt følsomme over for ændringer i disse vigtige egenskaber. På samme måde kan den endelige krystalstørrelse også direkte påvirke kvaliteten af det endelige produkt. I en farmaceutisk forbindelse er biotilgængelighed og effektivitet ofte relateret til partikelstørrelse, hvor mindre partikler ofte foretrækkes på grund af deres forbedrede opløseligheds- og opløsningskarakteristika.

Krystalstørrelsesfordelingen kan optimeres og kontrolleres ved nøje at vælge de rette krystallisationsbetingelser og procesparametre. En forståelse af, hvordan procesparametre påvirker centrale transformationer som kimdannelse, vækst og brud, gør det muligt for forskere at udvikle og fremstille krystaller, som vil have de ønskede egenskaber og være effektive at bringe på markedet.

Selvom den metode, der vælges til at krystallisere et produkt, kan variere afhængigt af flere faktorer, er der seks almindelige trin, for at krystallisering kan finde sted. Forskere bruger opløselighedskurver til at skabe en ramme for at udvikle den ønskede krystallisationsproces. Opløselighedskurverne afbilder temperatur vs. opløselighed for at fastlægge faktorerne for krystallisationsprocessen. En faktor er valget af det passende opløsningsmiddel, der skal bruges i trin 1 af krystallisationsprocessen.

Et passende opløsningsmiddel er vigtigt, fordi krystallisering generelt opnås ved at reducere produktets opløselighed i en mættet startopløsning. Når man vælger et opløsningsmiddel, omfatter nogle overvejelser:

• Opløselighed: Hvor meget opløst stof kan opløses?
• Sikkerhed og miljøpåvirkning: Hvor praktisk er opløsningsmidlet at håndtere?
• Bortskaffelsesgebyrer: Hvordan bortskaffes opløsningsmidlet?

Ud over opløsningsmidlet er temperaturen også en vigtig faktor for at afgøre, om der vil ske krystallisering. Der er en given temperatur, hvor den maksimale mængde produkt kan opløses i et opløsningsmiddel. Når denne temperatur er nået, er opløsningen mættet, og uopløselige urenheder kan filtreres fra den varme opløsning.

Krystallisering sker generelt ved at reducere et opløst stofs opløselighed i en opløsning ved hjælp af en eller en kombination af disse fire metoder. Når opløseligheden reduceres, bliver opløsningen overmættet. Overmætning er drivkraften for krystalkimdannelse og krystalvækst. Det er et vigtigt krystalliseringssttrin, fordi det bestemmer krystalproduktets faktorer såsom størrelsesfordeling og fase. Valget af krystalliseringsmetode afhænger af det udstyr, der er til rådighed til krystallisering, målene for krystalliseringsprocessen samt det opløste stofs opløselighed og stabilitet i det valgte opløsningsmiddel.

• Kølingskrystallisation: Når det er opløst ved høj temperatur, kan en stor mængde opløst stof starte krystallisering, når opløsningen undergår kontrolleret afkøling.
• Antisolventtilsætning: Når antisolvent tilsættes kontrolleret til opløsningen, reducerer det opløseligheden af opløsningen og øger den overmætning, der er nødvendig for krystallisering.
• Fordampning: Når opløseligheden hverken er en funktion af temperatur eller opløsningssammensætning, er fordampningskrystallisation nødvendig. Den meget opløselige opløsning opvarmes til kogepunktet, og opløsningsmidlet fjernes gennem fordampning. Dette fører til krystallisering. Det endelige produkts egenskaber bestemmes ud fra fordampningshastigheden.
• Reaktiv (udfældning): Når produktet opnås gennem en kemisk reaktion såsom syre/base-neutralisering, kan krystallisering forekomme gennem reaktion eller udfældning.

Når opløseligheden reduceres, nås et punkt, hvor krystaller vil danne kim og derefter vokse. Det punkt, hvor krystalnukleering forekommer, kaldes den metastabile grænse. Overmætning er forskellen mellem den faktiske koncentration og opløselighedskoncentrationen ved en given temperatur. Når produktet krystalliseres, dannes der meget rene produktkrystaller, og urenheder forbliver i opløsning. Procesparametre såsom anvendelse af en såningsstrategi kan bruges til at kontrollere overmætning, forbedre batchens ensartethed og optimere det dannede produkt.

Baseret på opløselighed anvendes en eller flere krystallisationsmetoder (køle-, antisolvent-, fordampnings- eller reaktiv krystallisation) for at opnå et højt produktudbytte. For at designe effektive krystallisationsprocesser er det nødvendigt at have kontrol over graden af overmætning og en forståelse af, hvilke partikelforandringsmekanismer krystaller gennemgår.

For de fleste krystallisationsprocesser er de faste, rensede partikler det ønskede produkt. Krystallerne skal adskilles fra modervæsken ved filtrering. For at opnå produktet er kravene til en effektiv filtreringsproces:

• Krystalsuspension til filtrering
• Vakuumfælde eller tryk anvendt som drivkraft
• Filtreringsudstyr såsom filterpapir, en porøs plade og en ren kolbe

Til sidst tørres det rensede krystalprodukt ved atmosfærisk metode eller vakuummetode. Den anvendte metode afhænger af faktorer som opløsningsmidlets type samt API'ets termiske og mekaniske stabilitet.

Partikelstørrelse og antal samt kemisk sammensætning er vigtige at karakterisere effektivt for en vellykket udvikling, overførsel og drift af processer i adskillige industrier.

Traditionelle offline-partikelstørrelsesanalyzere bruges i kvalitetskontrollaboratoriet til at måle partikelegenskaber med høj nøjagtighed; der skal dog udvises omhu ved prøvetilberedelsen for at sikre en ensartet måling. Tidsforskydningen og den potentielle ændring af partiklerne mellem prøvetagning og analyse gør den traditionelle metode til partikelstørrelsesanalyse udfordrende i forbindelse med procesoptimering og forbedring.

In-process måleinstrumenter giver mulighed for at følge, hvordan partikelstørrelse, antal og sammensætning ændrer sig direkte i processen i realtid. Ved at forstå, hvordan partikler opfører sig fra begyndelsen til slutningen af en proces, og ved at sammenligne partikelændringer med procesparametre, kan forskere opnå en dyb forståelse af partikelsystemer. Dette muliggør fremstilling af partikler til et bestemt formål samt overvågning af processer, der kan optimeres ved hjælp af evidensbaserede metoder, og fejlfinding kan udføres under produktionen.

In-process partikelmåling supplerer traditionel partikelstørrelsesanalyse ved at give ekstra information om, hvordan partiklerne faktisk opfører sig naturligt i processen. Hvis et kvalitetskontrollaboratorium rapporterer en afvigelse fra specifikationen, kan in-process partikelmåling bruges til at udføre en årsagsanalyse. Tilsvarende kan in-process partikelmåling forudsige, hvornår en proces vil komme uden for specifikation, og kan hjælpe med at identificere, hvornår der bør udtages en prøve fra en proces til offline analyse og kvalitetsverificering. Ved at kombinere in-process partikelmåling til forståelse, optimering og fejlfinding i processer med traditionel partikelstørrelsesanalyse til kvalitetskontrol kan forskere udvikle partikelprocesser med højere kvalitet på kortere tid og til en lavere samlet omkostning.

I dette eksempel medfører kølehastigheden ved batchens afslutning sekundær nukleation, hvilket resulterer i dannelsen af mange fine partikler ved brug af partikelstørrelsesanalyzatorer. En øgning i kølehastigheden genererer overmætning hurtigere, som forbruges af nukleation snarere end vækst. Omhyggelig kontrol af kølehastigheden er afgørende for at sikre, at den ønskede specifikation for krystalstørrelsesfordelingen kan opnås.

Krystalstørrelsesfordelingen af is spiller en afgørende rolle for isens smag og konsistens, hvor krystaller mindre end 50 μm er bedre end krystaller større end 100 μm. For agrokemikalier er det afgørende at sikre, at partiklerne er små nok til at kunne sprøjtes uden at tilstoppe dyserne, samtidig med at de er store nok til ikke at drive ind på nabomarker.

Selv om det ofte er en udfordring at kontrollere krystalstørrelsesfordelingen på tværs af skalaer, er der en mulighed for at forstå krystalliseringsprocesser for at levere en optimeret størrelses-, udbytte- og formfordeling, som sikrer en omkostningseffektiv proces med højst mulig kvalitet.

Ved at overlejre procesforhold på in situ-partikelanalyse kan forskere nemt forstå, hvordan procesparametre påvirker koncentration, størrelse, form og struktur, så de kan træffe bedre beslutninger, eliminere procesrisici og løse problemer – hurtigere.

Procesparametre som temperatur, omrøring og doseringshastighed har en direkte indvirkning på produkt- og proceskvaliteten for partikelsystemer. EasyMax, OptiMax, RC1 og RX-10 sikrer præcis styring og registrering af procesforhold for ægte partikelingeniørarbejde.

• Alle procesdata registreres, uanset om du forprogrammerer opskriftstrin som temperatur- eller doseringsramper, eller foretager justeringer under processen
• Information fra processanalytiske teknologiværktøjer (PAT), såsom ReactIR, ReactRaman, EasyViewer og/eller ParticleTrack, kan overlejres på tendenser for procesparametre for hurtig og nem forståelse af partikelmekanismer
• Præcis udførelse giver kemikere og ingeniører mulighed for at køre ubemandede processer med tillid

Partikelstørrelse, form og koncentration er kritiske informationselementer på hvert trin eller hver skala i en krystallisationsproces og udgør derfor kritiske kvalitetsegenskaber (CQA). Partikelstørrelsesanalyzere visualiserer og kvantificerer hurtigt partikler og kritiske partikelmekanismer til vellykket udvikling af krystallisationsprocesser.

• Partikelegenskaber og partikelmekanismer registreres til gennemgang og analyse til enhver tid, selv hvis forskere ikke kan være i laboratoriet.
• Interoperabilitet mellem automatiserede reaktorer og ParticleTrack og EasyViewer gør det muligt for forskere at opsætte feedbackstyringssløjfer til størrelses- eller tællingsstyret nedkøling af partikler eller at fastsætte doseringshastigheder for antisolvent for at minimere uønskede partikelpopulationer, såsom for mange fine partikler.
• Den intuitive "Start Experiment Wizard" gør det nemt for enhver forsker hurtigt at indsamle partikeldata af høj kvalitet.

Opløsningskoncentration, overmætning og krystalform (polymorf) hænger ofte sammen og afgør i høj grad, om udviklingen af en krystallisationsproces bliver vellykket.

ReactIR og ReactRaman analyserer systematisk opløsnings- og partikelkomposition for hver gang at opnå det ønskede procesafslutningspunkt.

• Opløsningssammensætning og partikel-enhedscellekonfiguration analyseres, registreres og visualiseres systematisk i realtid.
• Kombinationen af spektroskopiske PAT-værktøjer som ReactIR og ReactRaman med automatiserede reaktorer gør det muligt for forskere at gøre overmætning til en styringsparameter; krystallisationsprocesser køres ved konstant overmætningsniveau for at opnå mere ensartede partikelstørrelsesfordelinger.
• Integreret One Click Analytics finder og viser automatisk meningsfuld og letforståelig kemisk og strukturel information til hurtig og evidensbaseret beslutningstagning.

Med DirectInject-LC™ kan HPLC nu bruges til næsten realtidsforståelse af reaktioner, processer og krystallisation. Fuldt automatiseret hurtig prøvetagning og injektion af reaktioner omdanner HPLC til en kraftfuld ny procesanalytisk teknologi (PAT) til online reaktionsovervågning.

• Indsaml løbende repræsentative prøver i batch eller flow, så kompleks, flerfaset og udfordrende kemi kan analyseres i realtid.

• Håndfri og reproducerbar prøvetagning, forberedelse og øjeblikkelig injektion på HPLC eliminerer prøvealdring og leverer data i realtid.

• Analyser data med verdensførende iC Software Suite, der er specifikt designet til reaktionsanalyse og modellering, for at muliggøre accelereret proces- og produktudvikling.

Kontrol over krystalliseringer er afgørende for at opnå vigtige kvalitetsattributter, og der er et betydeligt antal samvirkende faktorer, der påvirker krystallinitet, krystalstørrelse, partikelstørrelsesfordeling, polymorfi og mere. Dynochem-modeleringshjælpemidler bidrager til at afklare videnskaben bag krystalliseringer og muliggør udviklingen af et forståeligt og praktisk designrum for krystalliseringsprocesser.

Dynochem bruger data fra in situ-analytiske målinger til at modellere opløseligheds-/oversatureringsprofiler som en funktion af nøglevariabler, herunder temperatur, såsætningsmængde og kølehastighed. Variabler forbundet med metoder, der anvendes til at inducere krystallisering, herunder destillation og tilsætning af antisolvent, modelleres hurtigt for for eksempel at bestemme effekten af køleprofiler på afvejningen mellem produktets renhed og udbytte.

Når krystalliseringer opskaleres (eller nedskaleres til fejlfinding), bruges Dynochem til at forstå og optimere fysikokemiske variabler, herunder blanding, omrøringshastighed, varmeoverførsel og deres virkninger på krystallisering. Dynochem-modellering identificerer hurtigt passende procesbetingelser for at sikre, at krystalliseringer er velkontrollerede og reproducerbare på tværs af skalaer.