Lithiacja i reakcje litoorganiczne

Lithiacja odnosi się do procesu, w którym atom litu zastępuje atom wodoru w cząsteczce organicznej. Powstała cząsteczka jest opisana jako związek organolitowy. Wiązanie C-Li jest silnie spolaryzowane, atom węgla jest bogaty w elektrony, a zatem związki litu organicznego są silnie zasadowe i nukleofilowe. W rezultacie litacje i reakcje organolitu należą do najważniejszych w syntezie organicznej i są przydatne w syntezie złożonych cząsteczek (np. budowaniu wiązań C-C).

Odczynniki litoorganiczne są używane do wymiany litowo-halogenowej, ortometalizacji oraz do wytwarzania innych nukleofilowych metali organicznych, takich jak odczynniki boru. Odczynniki organolitowe są same w sobie wytwarzane na przykład w wyniku wymiany halogenowo-metalowej, litowania halogenków organicznych lub deprotonacji cząsteczek alkilowych lub arylowych.

Związki litoorganiczne mają zakres reaktywności, ale wszystkie są wrażliwe na wodę i tlen, aw niektórych przypadkach, takie jak lit t-butylo, są piroforyczne. Struktury odczynników z litu organicznego są dość zmienne, a stosunek struktury zarówno do reaktywności, jak i mechanizmu reakcji jest w dużym stopniu zależny od konkretnego odczynnika organolitowego i takich zmiennych, jak rozpuszczalnik i temperatura. Ponieważ należą do klas związków, które są uważane za pozbawione elektronów, związki orgnaolitu zwykle tworzą agregaty i polimery w roztworze.

Na przykład diizopropyloamid litu (LDA) jest powszechnie stosowanym odczynnikiem o strukturze zależnej od rozpuszczalnika i temperatury. Jest wysoce polarny i tworzy agregaty, które są strukturalnie zależne od rodzaju roztworu. LDA jest solwatowanym dimerem w tetrahydrofuranie, ale w rozpuszczalnikach niepolarnych tworzy oligomery zależne od temperatury (tj. trimery, tetramery, pentamery itp.). Jako inny przykład, t-butyllitit występuje jako tetramer o strukturze podobnej do szebanu.

Ze względu na wrażliwy charakter odczynników z litu organicznego (wrażliwych na powietrze, wilgoć i/lub temperaturę), scharakteryzowanie reakcji z udziałem tego typu odczynników jest trudne przy użyciu metod analizy offline. Spektroskopia FTIR in-situ w czasie rzeczywistym zapewnia bezpośrednią metodę śledzenia i monitorowania mechaniki reakcji (inicjacji, etapu pośredniego, punktu końcowego i ogólnej kinetyki reakcji) przy jednoczesnym utrzymaniu zamkniętego środowiska reaktora i temperatury. 

Odczynniki litoorganiczne (RLi) są na ogół mocnymi zasadami, które są zdolne do deprotonacji większości związków węglowodorowych. W tej roli są bardziej reaktywne niż amidy litu czy odczynniki Grignarda. Ze względu na swoją niezwykłą zasadowość należą do najważniejszych odczynników i znajdują szerokie zastosowanie zarówno w syntezach organicznych, jak i nieorganicznych. Odczynniki litoorganiczne łatwo deprotonują słabe kwasy, takie jak aldehydy, ketony, estry, alkohole, aminy, węglowodory aromatyczne i alifatyczne. N-butyllitit jest powszechnie stosowany do inicjacji polimeryzacji elastomeru. Podczas tworzenia wiązania z atomem węgla odczynniki litoorganiczne działają jak nukleofile. Na przykład reakcja odczynników organolitowych z elektrofilowymi grupami karbonylowymi w aldehydach i ketonach prowadzi do powstania wiązań C-C. Niektóre kompleksy organolitu doskonale kierują substytucją w celu syntezy związków, które są regioselektywne, diastereoselektywne i enancjoselektywne.

Na przykład, jeśli chodzi o reaktywność, wraz ze wzrostem substytucji węglowodorów alifatycznych kwasowość maleje, a zatem tert-butyllitit jest znacznie silniejszą zasadą niż metylolit. W przypadku tych powszechnie stosowanych odczynników do litoorganicznych zasadowość jest następująca: fenyllit < metylolit < n-butylolit < s-butyllitlit < t-butyllit. Na zasadowość związków alkilolitu mają wpływ inne obecne cząsteczki. Na przykład, podczas gdy n-butyllitit nie jest wystarczająco zasadowy, aby deprotonować związki aromatyczne, dodanie tetrametyloetylenodiaminy (TMEDA) zwiększa jego zasadowość do tworzenia lityzowanych aren.

Lit metaliczny jest silnym środkiem redukującym i reaguje z halogenkami organicznymi, tworząc proste, ale szeroko stosowane związki alkilolitu, takie jak n-butyllit.

W przypadku, gdy reakcja litowania jest zbyt wolna lub nieselektywna, stosuje się reakcje wymiany lit – metal. Te transmetalacje zachodzą szybko i są przeprowadzane w niskich temperaturach, ponieważ często wytwarzane są mniej stabilne odczynniki litoorganiczne. Te reakcje wymiany są szczególnie skuteczne w syntezie arylowych związków litu.

Jeśli związek substratowy ma kwaśny wodór, litacja jest skutecznym sposobem na wytworzenie odczynnika organolitowego. Zasadniczo jest to reakcja kwasowo-zasadowa. Szeroka gama funkcjonalizowanych odczynników organolitowych może być syntetyzowana przez litowanie, przy użyciu n-BuLi lub alkilowych litów o wyższej zasadowości, s-BuLi i t-BuLi. 

Naukowcy z Cornell University* po raz pierwszy zademonstrowali zastosowanie ReactIR do litacji, badając reakcje enolizacji estrów za pośrednictwem LDA. Ponieważ reakcje z litoorganicznymi układami litowymi często przebiegają w niskich temperaturach i są wrażliwe na powietrze i wilgoć, pomiary FTIR in-situ za pomocą ReactIR okazały się szczególnie cenne dla badania tej ważnej klasy reakcji. W ciągu ostatnich dwóch dekad ukazało się wiele artykułów opisujących wykorzystanie tej technologii do badania litów i innych reakcji organolitowych.

Niskotemperaturowe reaktory chemiczne pozwalają na przeprowadzanie reakcji w temperaturach nawet do -90°C. EasyMax LT umożliwia zautomatyzowaną i bezobsługową kontrolę zmiennych reakcji w niskotemperaturowej chemii organolitowej. Połączenie ReactIR i EasyMax LT zapewnia wyjątkowo cenną stację roboczą do badania litu organicznego i innych reakcji w temperaturze poniżej temperatury otoczenia.

* Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanizm deprotonacji estrów za pośrednictwem diizopropyloamidu litu: rola rozpuszczonych monomerów. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

Oglądaj e-demo na żywo z pracy lub domowego biura zgodnie ze swoim harmonogramem.

Wysoce reaktywny reagent organolitowy stwarza możliwość chemikom syntetycznym do projektowania złożonych cząsteczek. Jednak wynik tych reakcji metaloorganicznych jest podatny na parametry reakcji, które wpływają na szlaki, wpływając na wydajność i selektywność. W związku z tym konieczna jest precyzyjna kontrola parametrów reakcji, aby skierować reakcje syntetyczne na pożądane ścieżki.

Dzięki precyzyjnej kontroli temperatury i parametrów, stacja robocza EasyMax LT umożliwia w pełni zautomatyzowane i bezobsługowe reakcje.

ReactIR 702L to pierwszy system, który naprawdę łączy w sobie moc FTIR in-situ w czasie  rzeczywistym z równoważną wygodą obsługi. ReactIR jest gotowy dla każdego chemika i do każdego eksperymentu.

ReactIR jest gotowy do pracy z dnia na dzień!
ReactIR 702L wykorzystuje technologię chłodzenia półprzewodnikowego, aby zapewnić najlepszą w swojej klasie wydajność - bez konieczności stosowania ciekłego azotu. Eliminując niebezpieczną konfigurację i powtarzające się wkłady Dewara, naukowcy mogą łatwo monitorować skład chemiczny przez dłuższy czas.

ReactIR jest gotowy do użycia!
Małe, sztaplowane jednostki oszczędzają cenną przestrzeń w dygestorium, co zapewnia elastyczność wdrażania ReactIR w różnych miejscach w laboratorium. Zawsze włączony detektor skraca czas konfiguracji i umożliwia naukowcom rozpoczęcie zbierania danych w mgnieniu oka.

ReactIR jest gotowy na Twoją chemię!
Technologie pobierania próbek oparte na sondach i przepływach umożliwiają naukowcom badanie składu chemicznego fazy ciekłej i gazowej w konfiguracjach wsadowych lub ciągłych. Odpowiednie materiały konstrukcyjne ułatwiają gromadzenie danych w środowisku kwaśnym i korozyjnym w szerokim zakresie temperatur i ciśnień.

Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selektywna jodowanie o ciągłym przepływie sterowane bezpośrednią obserwacją spektroskopową równoważących się arylowych regioizomerów litu. Związki metaloorganiczne, 38(1), 129–137.

Naukowcy opracowali selektywny proces litacji/jodowania w celu opracowania związku pośredniego. Ze względu na wymóg dokładnej kontroli zmiennych reakcji, do metalizacji C-H zastosowano chemię przepływu ciągłego. Odkryli, że chociaż lit fenylowy dawał zadowalające plony produktu 3-jodo w eksperymentach przesiewowych, po zwiększeniu skali powstał niepożądany produkt uboczny i zmniejszona wydajność produktu. Z tego powodu użyli LDA jako środka litycznego, co doprowadziło do powstania dwóch regioizomerycznych gatunków ArLi. Możliwość śledzenia wzajemnej konwersji tych dwóch izomerów za pomocą ReactIR umożliwiła zidentyfikowanie optymalnego zestawu zmiennych reakcyjnych, aby zapewnić powstanie preferowanych termodynamicznie form 3-Li. Te spostrzeżenia umożliwiły opracowanie wysoce selektywnego i wydajnego procesu na większą skalę.

Rao, K. S., St-Jean, F. i Kumar, A. (2019). Kwantyfikacja enolizacji ketonów i tworzenie stereoizomeru sulfonianu winylu przy użyciu spektroskopii i modelowania w podczerwieni inline. Badania i rozwój procesów organicznych, 23(5), 945–951.

Naukowcy donoszą o wykorzystaniu ReactIR do zbadania syntezy tetrapodstawionej acyklicznej olefiny na drodze enolizacji ketonów i tosylacji. Jedną ze zmiennych, które wpływały na ilość powstałego niewielkiego, niepożądanego izomeru, była zasada stosowana w procesie enolizacji. Badanymi zasadami był tert-butatlenek litu i scharakteryzowano zależność szybkości powstawania enolanu pośredniego od produktu tosylanu.

Aby określić ilościowo zużycie ketonów podczas enolizacji, zastosowano modelowanie jednowymiarowe oparte na śledzeniu utraty piku karbonylowego ketonów. Za pomocą modelowania PLS danych z ReactIR i pomiarów HPLC offline można było określić ilościowo mniejszy stereoizomer w mieszaninie tetrapodstawionych stereoizomerów sulfonianu winylu. Metoda ta stanowiła podstawę do analizy dalszych reakcji w celu wyznaczenia ilości tego izomeru w funkcji zmiennych warunków reakcji.