Guia para o Desenvolvimento de Cristalização
Evitando Amostragem e Análise Offline
Obtendo uma Amostra Representativa
A análise offline é comumente usada para determinar a distribuição de cristais ao final de um experimento ou durante uma corrida de produção. Embora essa abordagem seja comum, existem limitações na análise offline que são relevantes para cristais:
- Os cristais são delicados e mudam com a temperatura – o que torna a amostragem e a análise representativas particularmente difíceis
- Muitos sistemas cristalinos são tóxicos e não se prestam bem à amostragem
- É difícil coletar amostras offline suficientes para determinar como um processo de rápida mudança, como a cristalização, se comporta em relação ao tempo.
- O atraso de tempo entre a amostragem e a análise offline costuma ser longo demais, especialmente na produção, para tomar decisões relevantes que possam melhorar a qualidade do produto
Por que o Tamanho e a Forma dos Cristais São Importantes
Melhore o Produto e o Processo
Este conjunto de imagens do ParticleView ilustra de forma clara o tamanho, a forma e a estrutura complexos de vários cristais. De grandes “rochas” arredondadas a “dendritos” belamente delicados, o produto cristalino é frequentemente variado, apresentando desafios para uma separação eficaz e para a manipulação a jusante.
- Os cristais na Imagem A provavelmente serão filtrados de forma rápida e consistente. As rochas maiores deixarão bastante espaço para que o filtrado passe rapidamente.
- Placas planas como estas na Imagem B podem ser algumas das mais difíceis de filtrar. As placas tendem a se empilhar umas sobre as outras, criando uma camada de cristais que o filtrado não consegue atravessar. Isso leva a tempos de filtração longos e potencialmente variáveis, dependendo de como os cristais são descarregados do cristalizador.
- A Imagem C ilustra outro caso em que os tempos de filtração podem ser longos. Cristais pequenos obstruirão os espaços deixados pelos cristais maiores, dificultando a passagem do filtrado através do leito de cristais. Esse é um problema comum porque muitos processos de cristalização são projetados com uma etapa rápida de resfriamento ou adição de antissolvente no final da cristalização (para aumentar o rendimento), o que leva a nucleação secundária excessiva. Além disso, em muitos casos a agitação é aumentada no final do lote para ajudar na descarga, e isso leva à quebra dos cristais.
- A Imagem D é mais comum do que muitos esperariam, pelo menos em sistemas de cristalização orgânica semeados. Uma estrutura como essa seria difícil de observar usando um microscópio offline, pois seria esmagada durante a amostragem e a preparação. No entanto, ParticleView revela uma bela estrutura dendrítica. Um dendrito como esse geralmente se forma quando a cristalização é semeada com semente moída. Imperfeições na superfície do cristal levam ao crescimento a partir dessas áreas e a longos ramos cristalinos que crescem a partir de um núcleo de semente. É difícil prever como algo assim será filtrado, mas é provável que se desagregue, resultando em tempos de filtração variáveis.
Microscopia em Tempo Real
Ao estudar cristais em tempo real, os cientistas podem desenvolver, de forma rotineira, um entendimento detalhado e confiável do processo. ParticleView V19 com tecnologia PVM permite que os cientistas observem diretamente cristais e estruturas cristalinas em processo, sem precisar coletar uma amostra.
Mecanismos de cristalização como nucleação, crescimento, quebra e mudanças de forma podem ser observados sob condições dinâmicas e variáveis do processo, e os parâmetros de processo mais adequados podem ser escolhidos com confiança. Uma tendência simples baseada em imagens que indica como o tamanho, a forma e a contagem de cristais se comportam complementa imagens em tempo real de alta resolução e permite identificar e investigar imediatamente eventos importantes do processo.
Caracterização de Partículas em Processo
ParticleTrack com tecnologia FBRM acompanha a taxa e o grau de mudança dos cristais e das estruturas cristalinas à medida que eles existem naturalmente no processo. Uma medição precisa, sensível às mudanças no tamanho, na forma e na contagem de cristais, é fornecida em tempo real sob condições dinâmicas e variáveis do processo, em concentrações plenas de processo. Essa técnica é aplicada como ferramenta padrão durante o desenvolvimento da cristalização e é um poderoso instrumento de monitoramento de processo na produção, onde é usada para solucionar processos difíceis e garantir consistência entre lotes.
Usando ParticleTrack, os cientistas podem:
- Estudar a contagem de cristais em classes individuais de tamanho – para otimizar as extremidades fina e grossa da distribuição de tamanho dos cristais
- Identificar a causa raiz de um processo de cristalização com baixo desempenho
- Escolher os parâmetros de processo corretos para um desempenho ideal da cristalização com base em evidências do processo
- Monitorar processos quanto à repetibilidade e consistência
- Correlacionar medições em processo com análise offline do tamanho de partículas
- Modelar a influência do tamanho e da contagem de cristais na qualidade do produto e do processo
Medição de Refletância de Feixe Focalizado (FBRM)
Tamanho, contagem e forma de partículas em linha
Uma sonda ParticleTrack com tecnologia FBRM é imersa em uma suspensão fluida ou sistema de gotas, sem necessidade de diluição. Um laser focalizado varre a superfície da janela da sonda e acompanha comprimentos de corda individuais — medições do tamanho, da forma e da contagem de partículas. Essa medição em tempo real é apresentada como uma distribuição e as estatísticas (por exemplo, média, contagens) são monitoradas ao longo do tempo.
Tecnologias para Medir o Tamanho dos Cristais
As operações unitárias de cristalização oferecem a oportunidade única de direcionar e controlar uma distribuição otimizada de tamanho e forma dos cristais. Fazer isso pode reduzir drasticamente os tempos de filtração e secagem, evitar problemas de armazenamento, transporte e vida útil, e garantir um processo consistente e repetível a um custo menor.
Guia para o Desenvolvimento Eficaz de Processos
Esta série de white papers aborda estratégias básicas e avançadas para otimizar a distribuição de tamanho e forma dos cristais.
Use a Análise de Imagem para Otimizar a Cristalização
Descubra como o acompanhamento de processos baseado em imagens pode reduzir o tempo do ciclo de cristalização e melhorar a qualidade, mantendo um tamanho e uma forma de cristal semelhantes.
Semeadura de um Processo de Cristalização
Este white paper discute as melhores práticas para projetar uma estratégia de semeadura e quais parâmetros devem ser considerados ao implementar um protocolo de semeadura. Embora o entendimento da cristalização tenha melhorado nos últimos trinta anos, a etapa de semeadura ainda apresenta desafios.
Aplicações
Medição de Tamanho, Forma e Contagem de Partículas Para Melhorar a Cristalização
Projeto e Otimização do Protocolo de Semeadura para Melhor Consistência de Lote
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Aumento de Escala de Agitação, Dosagem e Cristalização
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
Melhore os experimentos de cristalização com controle preciso
O cristalizador MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) é um tipo de cristalizador usado em processos industriais para produzir cristais de alta pureza.
O Controle da Sobressaturação Otimiza o Tamanho e a Forma dos Cristais
As cinéticas da cristalização são caracterizadas em termos de dois processos dominantes, a cinética de nucleação e a cinética de crescimento, ocorrendo durante a cristalização a partir de solução. A cinética de nucleação descreve a taxa de formação de núcleos estáveis. A cinética de crescimento define a taxa na qual um núcleo estável cresce até se tornar um cristal macroscópico. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a sobressaturação e o tamanho e a forma dos cristais.
Monitoramento em Tempo Real para Modelagem e Controle
A cristalização contínua é viabilizada pelos avanços na modelagem de processos e no projeto de cristalizadores, que aproveitam a capacidade de controlar em tempo real a distribuição do tamanho dos cristais por meio do monitoramento direto da população de cristais.
Como a Adição de Solvente pode Controlar o Tamanho e a Quantidade de Cristais
Na cristalização por antissolvente, a taxa de adição do solvente, o local de adição e a mistura influenciam a supersaturação local em um vaso ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a quantidade de cristais ajustando os protocolos de adição de antissolvente e o nível de supersaturação.
Gerar Supersaturação e Determinar o Produto Cristalino Final
Um processo de cristalização em batelada bem projetado é aquele que pode ser escalado com sucesso para a escala de produção - proporcionando a distribuição de tamanho de cristal, o rendimento, a forma e a pureza desejados. A otimização da cristalização em batelada requer manter controle adequado da temperatura do cristalizador (ou da composição do solvente).
Os Blocos de Construção da Cristalização
As curvas de solubilidade são comumente usadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao plotar temperatura versus solubilidade, os cientistas podem criar a base necessária para desenvolver o processo de cristalização desejado. Uma vez escolhido um solvente apropriado, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta crítica para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
Recupere a Lactose com Alto Rendimento e um Processo Escalável
A cristalização da lactose é uma prática industrial para separar a lactose de soluções de soro por meio de cristalização controlada.
Criar Redes Estruturadas e Ordenadas para Macromoléculas Complexas
A cristalização de proteínas é o ato e método de criar redes estruturadas e ordenadas para macromoléculas frequentemente complexas.
Detectar e Prevenir Oiling Out (Separação de Fase Líquido-Líquido)
A separação de fase líquido-líquido, ou "oiling out", é um mecanismo de partículas frequentemente difícil de detectar que pode ocorrer durante processos de cristalização.
Melhore a Cristalização com Medição Inline do Tamanho, da Forma e da Contagem de Partículas
Tecnologias em linha baseadas em sondas são aplicadas para acompanhar mudanças no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem necessidade de diluição ou extração. Ao monitorar, em tempo real, a taxa e o grau de alteração das partículas e dos cristais, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo de cristalização para obter melhor desempenho.
Entenda o Polimorfismo e o Impacto dos Parâmetros de Processo
O polimorfismo cristalino descreve a capacidade de um composto químico se cristalizar em várias configurações de célula unitária, que muitas vezes apresentam propriedades físicas diferentes.
A Força Motriz da Cristalização
Supersaturação ocorre quando uma solução contém mais soluto do que seria termodinamicamente possível, dadas as condições do sistema. A supersaturação é considerada um dos principais motores da cristalização.
Otimização das Propriedades do Cristal e Desempenho do Processo
A recristalização é uma técnica usada para purificar compostos sólidos dissolvendo-os em um solvente quente e permitindo que a solução esfrie. Durante esse processo, o composto forma cristais puros à medida que o solvente esfria, enquanto as impurezas são excluídas. Os cristais são então coletados, lavados e secos, resultando em um produto sólido purificado. A recristalização é um método essencial para alcançar altos níveis de pureza em compostos sólidos.
A semeadura é uma das etapas mais importantes na otimização do comportamento da cristalização. Ao desenvolver uma estratégia de semeadura, é preciso considerar parâmetros como tamanho de semente, carregamento de sementes (massa) e temperatura durante a adição de sementes. Esses parâmetros são geralmente otimizados com base na cinética do processo e nas propriedades desejadas da partícula final, e devem permanecer consistentes durante o aumento de escala e a transferência de tecnologia.
Mudar a escala ou as condições de agitação em um cristalizador pode afetar diretamente a cinética do processo de cristalização e o tamanho do cristal final. Efeitos de transferência de calor e massa devem ser considerados para sistemas de resfriamento e antissolvente, respectivamente, em que a temperatura ou os gradientes de concentração podem produzir falta de homogeneidade no nível de supersaturação predominante.
As cinéticas da cristalização são caracterizadas em termos de dois processos dominantes, a cinética de nucleação e a cinética de crescimento, ocorrendo durante a cristalização a partir de solução. A cinética de nucleação descreve a taxa de formação de núcleos estáveis. A cinética de crescimento define a taxa na qual um núcleo estável cresce até se tornar um cristal macroscópico. Técnicas avançadas oferecem controle de temperatura para modificar a sobressaturação e o tamanho e a forma dos cristais.
Na cristalização por antissolvente, a taxa de adição do solvente, o local de adição e a mistura influenciam a supersaturação local em um vaso ou tubulação. Cientistas e engenheiros modificam o tamanho e a quantidade de cristais ajustando os protocolos de adição de antissolvente e o nível de supersaturação.
Um processo de cristalização em batelada bem projetado é aquele que pode ser escalado com sucesso para a escala de produção - proporcionando a distribuição de tamanho de cristal, o rendimento, a forma e a pureza desejados. A otimização da cristalização em batelada requer manter controle adequado da temperatura do cristalizador (ou da composição do solvente).
As curvas de solubilidade são comumente usadas para ilustrar a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente. Ao plotar temperatura versus solubilidade, os cientistas podem criar a base necessária para desenvolver o processo de cristalização desejado. Uma vez escolhido um solvente apropriado, a curva de solubilidade torna-se uma ferramenta crítica para o desenvolvimento de um processo de cristalização eficaz.
Tecnologias em linha baseadas em sondas são aplicadas para acompanhar mudanças no tamanho e na forma das partículas em concentração total, sem necessidade de diluição ou extração. Ao monitorar, em tempo real, a taxa e o grau de alteração das partículas e dos cristais, é possível otimizar os parâmetros corretos do processo de cristalização para obter melhor desempenho.
A recristalização é uma técnica usada para purificar compostos sólidos dissolvendo-os em um solvente quente e permitindo que a solução esfrie. Durante esse processo, o composto forma cristais puros à medida que o solvente esfria, enquanto as impurezas são excluídas. Os cristais são então coletados, lavados e secos, resultando em um produto sólido purificado. A recristalização é um método essencial para alcançar altos níveis de pureza em compostos sólidos.
Publicações
Medição de Tamanho, Forma e Contagem de Partículas Para Melhorar a Cristalização
White Papers
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Citações
Crystallization and precipitation citation list and publications
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