Översaturering och kristallisering

Översaturation är ett icke-jämviktsmässigt, fysikaliskt tillstånd där en lösning innehåller mer löst ämne än vad jämviktslösligheten tillåter, givet förhållanden som temperatur och tryck i systemet. Översaturation används också för att beskriva nivån där koncentrationen av det lösta ämnet överstiger dess löslighet vid givna förhållanden, uttryckt som:
ΔC (översaturation) = C (aktuell koncentration) – C* (löslighet). 

Kristallisering sker genom en serie ömsesidigt beroende mekanismer som unikt påverkas av valet av processparametrar: nukleation, tillväxt, oljebildning, agglomerering, brott, sådd och polymorf övergång.

Dessa mekanismer sker ofta samtidigt, vilket gör effektiv kristallisering design utmanande. Utan mekanistisk förståelse förlitar sig forskare på trial and error för att justera processparametrar och optimera avkastning, renhet och kristallstorlek. Genom att förstå vilka mekanismer som sker under kristalliseringen kan forskare använda strategier för att leverera en kristallprodukt med önskade egenskaper.

Läs vår guide "7 kristallisationsmekanismer som döljer sig mellan dina prover" för att lära dig hur mekanismer kan påverka resultatet av din kristallisationsprocess.

Översaturation är viktig eftersom det är drivkraften för både kristallnukleation och tillväxt.  Kontroll av översaturation är nyckeln till att uppnå önskade produktattribut, särskilt slutlig kristallstorleksfördelning och fas. Generellt sett, vid låg översaturation, kan kristaller växa snabbare än de nukleerar, vilket resulterar i större kristallstorlek. Vid högre översaturation dominerar kristallnukleation över kristalltillväxt, vilket slutligen resulterar i mindre kristaller.

Ett typiskt sätt att skapa översaturering är att lösa ett ämne i ett lösningsmedel vid förhöjd temperatur och sedan kyla ner lösningen. När temperaturen sänks går systemet in i ett metastabilt översaturerat tillstånd; när kylningen fortsätter nås den metastabila gränsen. Vid denna punkt sker nukleationsprocessen, översatureringen minskar eller upphör och koncentrationen av löst ämne i vätskefasen når slutligen jämvikt vid löslighetskurvan.

Nukleation är födelsen av nya kristallkärnor – antingen spontant från lösning (primär nukleation) eller i närvaro av befintliga kristaller (sekundär nukleation). Kristalltillväxt är ökningen i storlek (eller mer korrekt "karakteristisk längd") av kristaller när löst ämne avsätts från lösningen. Sambandet mellan översaturering, nukleation och tillväxt definieras av en välkänd uppsättning (något förenklade) ekvationer som först beskrevs av Nyvlt.

För organiska kristallisationssystem ligger värdet på tillväxtordningen (g) vanligtvis mellan 1 och 2 och värdet på nukleationsordningen (b) ligger vanligtvis mellan 5 och 10. När vi plottar dessa ekvationer för en teoretisk organisk kristallisationsprocess blir vikten av översaturering tydlig. Vid låg översaturering kan kristaller växa snabbare än de nukleerar, vilket resulterar i en större kristallstorleksfördelning. Men vid högre översaturering dominerar kristallnukleation över kristalltillväxt, vilket slutligen resulterar i mindre kristaller. I figuren till höger, som relaterar översaturering till nukleation, tillväxt och kristallstorlek, illustreras tydligt hur kontroll av översaturering är avgörande när det gäller att skapa kristaller med önskad storlek och fördelning.

Moderna tekniker, såsom FTIR-spektroskopi med Attenuerad Totalreflektans (ATR), möjliggör snabb och enkel utveckling av löslighetsspår och kontinuerlig övervakning av rådande översatureringsnivå under hela en kristallisationsprocess. Snabbare kylhastigheter resulterar i nukleation vid lägre temperaturer och den högsta nivån av översaturering under hela processen. En mycket långsam nedkylning resulterar i en högre nukleationstemperatur och låg översaturering under hela processen. En en timmes kubisk nedkylning (långsam först och snabb i slutet) har en medelnivå av översaturering under hela processen. Högre översaturering resulterar i de minsta kristallerna – eftersom nukleation gynnas framför tillväxt.

METTLER TOLEDO erbjuder en uppsättning Process Analytical Technologies för att stödja forskning och utveckling (FoU) inom kristallisering samt produktframställning.  Dessa teknologier kan användas fristående eller i kombination med en automatiserad kemisk reaktor, och bildar en integrerad Kristallisationsarbetsstation.  Teknologierna inkluderar:

• ReactIR – Inline, in situ FTIR mäter koncentrationer i lösningsfasen i realtid för studier av löslighet och översaturering samt undersöker kinetik och termodynamik för polymorfism i löst ämne-lösningsmedel kristallisationsstudier.
  
• Raman-spektrometrar -  Inline ReactRaman följer partikel- och kristallbildning in situ som en funktion av tid i lösningsmedel eller slurry och övervakar förändringar i kristallform när metastabila polymorfer omvandlas till termodynamiskt stabila former.
• ParticleTrack—Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) är industristandardtekniken för att mäta partiklar under process. Den rapporterar en mycket exakt fördelning av kordlängder (CLD), känslig för partikelstorlek och antal, i realtid utan behov av provtagning eller provberedning.
• EasyViewer med iC Vision– Inline partikelstorleksanalysator ger realtidsbilder av kristaller, utfällningar och partiklar. iC Vision erbjuder partikelbildanalys för att övervaka processförändringar med intuitiv analys och kvantifierar partikelstorlek och form med anpassningsbara algoritmer. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang och Junbo Gong, “Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

Reaktiv kristallisering är förknippad med förhöjda nivåer av översaturation för de kristallina föreningar som bildas genom kemisk reaktion.  I detta arbete undersökte författarna effekten av lösningsmedel och översaturation på polymorfism i  vortioxetine hydrobromide framställd genom reaktiv kristallisering.  Experimenten utfördes i fyra olika lösningsmedel med definierad initial översaturation, och rollen för termodynamik och kinetik vid bildning och omvandling av de två polymorferna undersöktes.  För att bättre förstå mekanismen för denna reaktiva kristallisering användes in-situ IR (ReactIR).

Polymorf B identifierades som den stabila formen, och den metastabila polymorfen A föredrogs vid höga översaturationsnivåer i de fyra testade lösningsmedlen.  De fastställde också att polymorf A bildades i lösningsmedel med låg förmåga att acceptera vätebindningar.  ReactIR-mätningarna visade att reaktionskinetikens effekt på polymorfismen inte var ett problem.  ReactIR-mätningar tillsammans med pulverröntgendiffraktionsstudier användes också för att följa den reaktiva kristalliseringen och polymorf omvandlingen.  Forskarna rapporterar att nukleation och tillväxt av form B visade sig vara den styrande steget, och omvandlingshastigheten ökar avsevärt med vortioxetine hydrobromides löslighet och initiala översaturation.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li och Xiao-Yong Xu, “Solvent-Mediated Polymorphic Transformation of Famoxadone from Form II to Form I in Several Mixed Solvent Systems”, Crystals, 2019, 9, 161.

Författarna undersökte polymorfism i läkemedlet famoxadone och visade förekomsten av 6 polymorfer.  De genomförde en undersökning av lösningsmedelsmedierad polymorf omvandling (SMPT) från metastabila Form II till stabila Form I med hjälp av in-situ PAT-teknologi.  ParticleTrack FBRM-mätningar mätte kordlängdsförändring och ReactIR med in situ-prob övervakade lösningskoncentrationer som funktion av tid. SMPT-processen utfördes i ett EasyMax automatiserat labbrektorsystem med analytiska prober.

De anger att famoxadone polymorfa omvandlingsprocessen har tre steg bestående av upplösning av metastabil form, följt av nukleation och tillväxt av stabil form.  Denna omvandling orsakas av skillnaden i löslighet mellan de två polymorferna och den resulterande översaturationsnivån av den stabila formen I under kristalliseringen.  De fann processen vara ganska snabb, och efter 5 minuter försvann den suspenderade form II, och kordlängden associerad med tillväxten av Form I ökade.  Lösningskoncentration och översaturation minskade snabbt, vilket var kopplat till tillväxten av form I. Resultaten från PAT- och XRD-mätningarna visade att bland de 6 polymorferna av famoxadone är form I den termodynamiskt stabila formen och att tillväxtprocessen av form I är den hastighetsbestämmande steget i den lösningsmedelsmedierade polymorfa omvandlingen.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu och Junbo Gong, “Polymorph Control by Investigating the Effects of Solvent and Supersaturation on Clopidogrel Hydrogen Sulfate in Reactive Crystallization”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Författarna anger att metastabila polymorfa läkemedel ofta uppvisar förbättrad biotillgänglighet och kan vara utmanande att producera och upprätthålla på grund av potentiell omvandling till en mer stabil polymorf. Deras forskning fokuserade på reaktiv kristallisering av clopidogrel hydrogen sulfate (CHS) och undersökte de två formerna av föreningen med avseende på lösningsmedel och översaturationsnivåer.  För att fastställa kopplingen mellan lösningsmedel-lösta interaktioner och därmed följande polymorfism användes in-situ ATR-IR (ReactIR) för att kontinuerligt övervaka lösta koncentration och kontrollera översaturation under kristalliseringen, och FBRM (ParticleTrack) användes för att övervaka partikelantal.  Polymorferna undersöktes i nio olika lösningsmedel med olika översaturation, och reaktionerna utfördes i en automatiserad laboratoriereaktor (EasyMax).

Data presenterades för översaturation och polymorf bildning av CHS i 2-propanol och 2-butanol för att ge form II respektive form I, och ATR-FTIR och FBRM övervakade kinetiken och realtidskoncentrationen av CHS reaktiva kristallisering. Olika översaturationsnivåer erhölls genom att ändra mängderna clopidogrel och svavelsyra. Från detta arbete fastställde författarna att nukleationsinduktionsperioden är den kinetiskt styrande steget och översaturation är den huvudsakliga drivkraften för polymorf bildning av CHS reaktiva kristallisering i de två olika lösningsmedlen. För de använda förhållandena och lösningsmedlen fann de att den termodynamiskt stabila polymorfen erhålls vid s < 18, medan den metastabila formen bildas vid högre översaturationsnivå (s > 21).