Reakcje Gringarda stawiają szereg wyzwań operacyjnych i mechanistycznych, wynikających z ekstremalnej wrażliwości gatunków RMgX oraz niejednorodnego charakteru ich powstawania. 

• Najbardziej podstawowym wymaganiem jest stosowanie ściśle bezwodnych rozpuszczalników i szkła laboratoryjnego, ponieważ nawet śladowa wilgoć lub zanieczyszczenia protowe natychmiast wygaszają odczynnik, prowadząc do powstawania węglowodorów i soli magnezu zamiast skutecznego tworzenia wiązania węgiel–węgiel. 
• Powierzchnie magnezu często ulegają pasywacji wskutek warstw tlenkowych, co prowadzi do nieprzewidywalnych lub długotrwałych okresów indukcji przed rozpoczęciem transferu elektronów. W tej fazie opóźnienia organohalogenek może się gromadzić, tworząc niebezpieczną sytuację, w której nagłe rozpoczęcie reakcji powoduje szybkie wydzielanie ciepła i potencjalny runaway. 
• Wyzwania związane z bezpieczeństwem, obejmujące egzotermiczne zapoczątkowanie, autokatalityczne przyspieszenie i wydzielanie gazu, wymagają starannej kontroli szybkości dozowania, temperatury i mieszania, zwłaszcza przy zwiększaniu w skali. Nawet po zainicjowaniu reakcja pozostaje wrażliwa na tlen, konkurencyjne reakcje uboczne oraz ograniczenia niejednorodnego transportu masy. Łącznie czynniki te wymagają rygorystycznej kontroli warunków.

Opracowanie ciągłej reakcji Gringarda w przepływie do wytwarzania kluczowego półproduktu ipatasertybu

Opisano opracowanie i zwiększenie skali ciągłej reakcji Gringarda w przepływie do wytwarzania kluczowego półproduktu dla ipatasertybu. Dzięki zastosowaniu kaskadowych ciągle mieszanych reaktorów zbiornikowych proces poprawił wydajność (80% vs 61%), odporność na zakłócenia oraz jakość produktu, umożliwiając wydajną, skalowalną produkcję farmaceutyczną z lepszą kontrolą procesu. 

"Aby uzyskać głębsze zrozumienie procesu, pobierano próbki analityczne in-line w CSTR2 i CSTR3 przy użyciu urządzeń Mettler Toledo EasySampler z częstotliwością co 30 min oraz próbki offline surowej warstwy organicznej dla każdego przebiegu DoE przed destylacją do analizy HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Synteza silnie funkcjonalizowanego organylozynku chinazolinowego do inhibitora KRAS G12C, divarasibu (GDC-6036), umożliwiona przez procesy chemiczne prowadzone w przepływie

Opisano opracowanie i zwiększenie skali ciągłego procesu syntezy pośredniego związku organylozynku chinazolinowego, kluczowego prekursora inhibitora KRAS G12C, divarasibu (GDC-6036). Synteza obejmuje wymianę halogen–metal z użyciem odczynnika Gringarda i-PrMgCl·LiCl (kompleks chlorku izopropylo magnezowego i chlorku litu). Ten odczynnik Gringarda reaguje z bromochinazoliną, tworząc pośredni związek organomagnezowy chinazolinowy. Problem niestabilności pośrednich związków organomagnezowych w wyższych temperaturach rozwiązano, stosując reaktor przepływowy tłokowy (PFR) do precyzyjnej kontroli temperatury i czasu przebywania, a następnie ciągle mieszany reaktor zbiornikowy (CSTR) do zarządzania osadami. 

“Analiza spektroskopowa FTIR in situ oraz dane kalorymetryczne RC1 uzyskane podczas reakcji okresowych prowadzonych w −20 °C wykazały niemal natychmiastową reakcję wymiany Br−Mg i brak dowodów na znaczące gromadzenie i-PrMgCl·LiCl. Sugeruje to, że skuteczny transfer masy prawdopodobnie będzie miał większy wpływ na szybkość reakcji niż podstawowa kinetyka tego etapu metalacji, dlatego rozsądny minimalny czas przebywania 15 s wybrano, aby umożliwić pełne i niezawodne wymieszanie strumieni reagentów oraz zapewnić całkowitą konwersję do 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Ciągły proces w przepływie dla LSN647712 poprzez podwójne addycje metaloorganiczne do chlorku dimetylokarbamoilu

Badanie przedstawia wysoce wydajny ciągły proces w przepływie do syntezy LSN647712, kluczowego półproduktu w produkcji lasmiditanu. Metoda wykorzystuje kolejne addycje metaloorganiczne do chlorku dimetylokarbamoilu, z użyciem odczynnika Turbo Grignarda oraz litiowanej 2,6-dibromopirydyny. Podczas tworzenia odczynnika Gringarda ReactIR monitorował zanik piku C–Cl, potwierdzając szybkie przekształcenie substratu. W procesie przepływowym komórki in-line ReactIR służyły do określania stężeń zarówno produktu, jak i nieprzereagowanych reagentów, zapewniając, że reakcja przebiega wydajnie i pod kontrolą. 

“Na podstawie danych PAT z procesu okresowego przekształciliśmy reaktor z płaszczem w jednoszczeblowy CSTR, wytwarzając większe ilości odczynnika Gringarda zgodnie z podejściem dobrze opanowanym w skali laboratoryjnej i produkcyjnej… Ciągły monitoring ReactIR wskazywał, że reakcja przebiega w dobrze kontrolowanym stanie podczas operacji. Ten system na żądanie w 0,5-litrowym reaktorze z płaszczem wytworzył dziesiątki litrów odczynnika Turbo Gringarda w całym okresie rozwoju”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Synteza inhibitorów BACE1 E2609/E2071 poprzez cykloaddycję oksym–olefinę z zastosowaniem strategii ograniczania ryzyka procesu

Przeprojektowano wytwarzanie E2609/E2071, aby wyeliminować etapy kriogeniczne, niestabilne intermediaty, niebezpieczne fluorowanie i niebezpieczne autokatalityczne trifluorometylowanie. Kluczowe ulepszenia obejmowały arylowanie turbo-Gringardem z kontrolą IR in situ przy użyciu ReactIR. Umożliwiło to monitorowanie w czasie rzeczywistym kluczowych gatunków metaloorganicznych w arylowaniu turbo-Gringardem, zastępując kriogeniczne litiowanie i zapewniając bezpieczną, całkowitą metalację w 0 °C. Kontrolowało też autokatalityczny ciągły proces trifluorometylowania poprzez śledzenie akroleiny, CF₃TMS i tworzenia produktu, zapobiegając niekontrolowanemu wzrostowi temperatury. 

“Tworzenia odczynnika arylowego Gringarda 29 i tetraedrycznego adduktu 30 nie można było bezpośrednio monitorować za pomocą konwencjonalnych metod kontroli procesu (IPC) (np. HPLC, GC). Dlatego zastosowano spektroskopię IR in situ, aby bezpośrednio monitorować te gatunki…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Monitorowanie w czasie rzeczywistym i in situ transmetalacji odczynnika Gringarda z chlorkiem manganu(II) za pomocą spektroskopii ramanowskiej

Spektroskopia ramanowska in situ została użyta wraz z automatycznym reaktorem EasyMax do monitorowania reakcji transmetalacji między odczynnikami Gringarda a chlorkiem manganu(II) (MnCl₂) w anizolu i 2‑metylotetrahydrofuranie (2‑MeTHF). Analiza Ramana umożliwiła śledzenie w czasie rzeczywistym zużycia MnCl₂ i tworzenia chlorku metylomanganowego, ujawniając, że rozdrobniony MnCl₂ reaguje szybko, podczas gdy nierozdrobniony MnCl₂ znacząco spowalnia proces. Podejście to dostarcza wglądu kinetycznego, wspiera optymalizację procesu i dobrze nadaje się do układów reakcyjnych wrażliwych na powietrze i wilgoć.  

“Zastosowanie monitorowania reakcji za pomocą spektroskopii ramanowskiej in situ ma kluczowe znaczenie dla tej reakcji, aby zrozumieć kinetykę i mechanizmy transmetalacji Mg/Mn; dlatego jest niezbędne do osiągnięcia wysokiej chemoselektywności. Ta technika analityczna jest również bardzo pożądana w przypadku tego typu zamkniętej reakcji z zawartością wrażliwą na wilgoć i powietrze, aby uniknąć trudności związanych z pobieraniem próbek przy użyciu standardowych technik analitycznych.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Ocena zagrożeń procesu i mechanizm egzotermiczny syntezy odczynnika Gringarda n‑butylomagnezowego bromku w różnych rozpuszczalnikach

W badaniu zbadano zagrożenia termiczne i egzotermiczne ścieżki związane z tworzeniem bromku n‑butylomagnezowego (n‑BuMgBr) w szeregu rozpuszczalników eterowych. Wykorzystując kalorymetrię reakcyjną, spektroskopię IR in situ oraz obliczenia kwantowochemiczne, autorzy wykazali, że alternatywne rozpuszczalniki, takie jak 2‑MeTHF, CPME i DGBE, znacząco zmniejszają ryzyko niekontrolowanego wzrostu temperatury w porównaniu z konwencjonalnym eterem dietylowym i THF. Rozpuszczalniki te tłumią autokatalityczne wydzielanie ciepła, ograniczają egzotermy związane z inicjacją i stabilizują środowisko reakcyjne podczas wprowadzania magnezu. Oceny ryzyka potwierdzają, że media te zapewniają naturalnie bezpieczniejsze okna operacyjne, czyniąc je lepszym wyborem do wielkoskalowej produkcji odczynników Gringarda. 

“…charakterystykę reakcji badano poprzez (1) eksperymenty izotermiczne i izoperiboliczne, które dostarczają informacji o egzotermiczności reakcji, (2) spektroskopię IR, która umożliwia monitorowanie zmian gatunków podczas przebiegu reakcji i może pomóc wyjaśnić mechanizm egzotermiczny w połączeniu z eksperymentami izotermicznymi w różnych rozpuszczalnikach…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

Aktywacja/dezaktywacja CO₂ w reakcjach karboksylacji: studium przypadku z użyciem odczynników Gringarda i zasad nukleofilowych

W badaniu zbadano, jak zasady nukleofilowe, zwłaszcza DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en), wpływają na karboksylację odczynników Gringarda z CO₂. DBU w wyjątkowy sposób zwiększa wydajność produktu i rozpuszczalność CO₂ w porównaniu z innymi zasadami. Jednak analiza kinetyczna pokazuje, że katalityczny wpływ DBU na etap ograniczający szybkość jest nieistotny z powodu i tak niskiej bariery aktywacji. Wyniki podkreślają rolę DBU w poprawie absorpcji CO₂, ale nie w istotnym przyspieszaniu samej reakcji karboksylacji. 

“…przeprowadziliśmy konkurencyjną analizę kinetyczną - ze względu na wczesny etap ograniczający szybkość reakcji karboksylacji Gringarda - aby wyjaśnić rolę adduktów CO₂ z zasadami nukleofilowymi w reakcji karboksylacji metaloorganicznej…Poza DBU większość zasad wykazywała negatywne efekty, podkreślając wyjątkową właściwość DBU w promowaniu karboksylacji Gringarda…chcieliśmy precyzyjnie określić rolę DBU w karboksylacji za pomocą spektroskopii w podczerwieni in situ.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g