Grignardovy reakce představují několik provozních i mechanistických výzev, které vyplývají z extrémní citlivosti druhů RMgX a heterogenní povahy jejich vzniku. 

• Nejzákladnějším požadavkem je použití přísně bezvodých rozpouštědel a laboratorního skla, protože i stopové množství vlhkosti nebo protických nečistot činidlo okamžitě zneškodní a místo tvorby účinné vazby uhlík–uhlík vznikají uhlovodíky a hořečnaté soli. 
• Povrchy hořčíku se často pasivují oxidovými vrstvami, což vede k nepředvídatelným nebo prodlouženým indukčním periodám před zahájením přenosu elektronů. Během této prodlevy se může hromadit organohalid, čímž vzniká nebezpečná situace, kdy náhlý nástup reakce vyvolá rychlé uvolnění tepla a možné nekontrolované rozběhnutí. 
• Bezpečnostní výzvy včetně exotermního zahájení, autokatalytického zrychlení a vývoje plynu vyžadují pečlivou kontrolu rychlosti přídavku, teploty a míchání, zejména ve větším měřítku. I po zahájení zůstává reakce citlivá na kyslík, konkurenční vedlejší reakce a omezení heterogenního přenosu hmoty. Tyto faktory společně vyžadují důslednou kontrolu podmínek.

Vývoj kontinuálního průtokového Grignardova reakčního postupu pro výrobu klíčového meziproduktu ipatasertibu

Je popsán vývoj a zvýšení kapacity kontinuálního průtokového Grignardova procesu pro výrobu klíčového meziproduktu pro ipatasertib. S využitím kaskádově zapojených kontinuálních reaktorů s míchanou vsází se podařilo zlepšit výtěžek (80 % vs. 61 %), robustnost i kvalitu produktu, což umožnilo efektivní a škálovatelnou farmaceutickou výrobu se zvýšenou kontrolou procesu. 

„Pro hlubší porozumění procesu byly odebírány at-line analytické vzorky v CSTR2 a CSTR3 pomocí zařízení Mettler Toledo EasySampler v intervalu 30 min a offline vzorky surové organické vrstvy pro každý běh DoE před destilací pro HPLC analýzu.“ 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Syntéza vysoce funkčně substituovaného quinazolinového organozinečnatého meziproduktu pro inhibitor KRAS G12C divarasib (GDC-6036), umožněná kontinuální průtokovou chemií

Je popsán vývoj a zvýšení kapacity kontinuálního průtokového procesu pro syntézu quinazolinového organozinečnatého meziproduktu, klíčového prekurzoru inhibitoru KRAS G12C divarasibu (GDC-6036). Syntéza zahrnuje halogen-metalovou výměnu pomocí Grignardova činidla i-PrMgCl·LiCl (komplex chloridu isopropylmagnesium-lithia chloridu). Toto Grignardovo činidlo reaguje s bromchinazolinem za vzniku quinazolinového organomagneziového meziproduktu. Problémy s nestabilitou organomagneziových meziproduktů při vyšších teplotách byly řešeny použitím trubkového průtokového reaktoru (PFR) pro přesnou kontrolu teploty a doby zdržení, po němž následoval kontinuální reaktor s míchanou vsází (CSTR) pro zvládání sraženin. 

„In situ FTIR spektroskopická analýza a kalorimetrická data RC1 získaná během vsádkových reakcí prováděných při −20 °C ukázaly téměř okamžitou Br−Mg výměnnou reakci a žádný důkaz významné akumulace i-PrMgCl·LiCl. To naznačuje, že účinný přenos hmoty bude mít pravděpodobně větší vliv na rychlost reakce než vlastní kinetika tohoto kroku metalace, takže jako rozumná minimální doba zdržení bylo zvoleno 15 s, aby se umožnilo úplné a spolehlivé promíchání proudů činidel a zajistila úplná přeměna na 2.“ 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Kontinuální průtokový proces pro LSN647712 prostřednictvím dvojitých organokovových adic na dimethylkarbamylchlorid

Tato studie představuje vysoce účinný kontinuální průtokový proces pro syntézu LSN647712, klíčového meziproduktu při výrobě lasmiditanu. Metoda využívá následné organokovové adice na dimethylkarbamylchlorid a opírá se o Turbo Grignardovo činidlo a lithovaný 2,6-dibromopyridin. Během tvorby Grignardova činidla ReactIR sledoval úbytek píku C–Cl, což potvrdilo rychlou přeměnu výchozí látky. V průtokovém procesu byly použity inline články ReactIR ke kvantifikaci koncentrací produktu i nezreagovaných činidel, čímž bylo zajištěno, že reakce probíhá účinně a pod kontrolou. 

„Na základě vsádkových PAT dat jsme přeměnili plášťový reaktor na jednofázový CSTR a vytvářeli větší množství Grignardova činidla podle postupu dobře osvojeného v laboratorním i výrobním měřítku… Nepřetržité monitorování ReactIR ukázalo, že reakce během provozu probíhá ve stabilním a dobře řízeném stavu. Tento systém na vyžádání v plášťovém reaktoru o objemu 0,5 l vyprodukoval během doby vývoje desítky litrů Turbo Grignardova činidla.“ 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Syntéza inhibitorů BACE1 E2609/E2071 prostřednictvím oxim-olefinové cykloadice podle strategie zmírnění procesních rizik

Výroba E2609/E2071 byla přepracována tak, aby se odstranily kryogenní kroky, nestabilní meziprodukty, nebezpečná fluorace a nebezpečné autokatalytické trifluormethylace. Mezi klíčová zlepšení patřila arylace pomocí turbo-Grignardova činidla s in-situ řízením pomocí IR spektroskopie ReactIR. To umožnilo sledování klíčových organokovových druhů v reálném čase při turbo-Grignardově arylaci, nahradilo kryogenní lithaci a zajistilo bezpečnou, úplnou metalaci při 0 °C. Zároveň byl řízen tokový proces autokatalytické trifluormethylace sledováním akroleinu, CF₃TMS a tvorby produktu, čímž se zabránilo tepelnému úniku. 

„Vznik aryl Grignardova činidla 29 a tetraedrického aduktu 30 nebylo možné přímo sledovat běžnými metodami in-process control (IPC) (např. HPLC, GC). Proto byla k přímému sledování těchto druhů použita in-situ IR spektroskopie…“ 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Sledování transmetalace Grignardova činidla s chloridem manganu(II) v reálném čase a in situ pomocí Ramanovy spektroskopie

In situ Ramanova spektroskopie byla spolu s automatizovaným reaktorem EasyMax použita ke sledování transmetalace mezi Grignardovými činidly a chloridem manganu(II) (MnCl₂) v anisolu a 2‑methyltetrahydrofuranu (2‑MeTHF). Ramanova analýza umožnila sledovat spotřebu MnCl₂ a vznik methylmanganatého chloridu v reálném čase a ukázala, že mletý MnCl₂ reaguje rychle, zatímco nemletý MnCl₂ proces výrazně zpomaluje. Tento přístup poskytuje kinetický vhled, podporuje optimalizaci procesu a je dobře vhodný pro reakční systémy citlivé na vzduch a vlhkost.  

„Použití monitorování reakce pomocí in situ Ramanovy spektroskopie je pro tuto reakci zásadní, aby bylo možné porozumět kinetice a mechanismům Mg/Mn transmetalace; tím se dosáhne vysoké chemoregioselektivity. Tato analytická technika je rovněž velmi vhodná pro tento typ uzavřené reakce s obsahem citlivým na vlhkost a vzduch, aby se předešlo obtížím spojeným se vzorkováním při použití standardních analytických technik.“ 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Vyhodnocení procesního nebezpečí a exotermního mechanismu při syntéze Grignardova činidla n‑butylmagnesiumbromidu v různých rozpouštědlech

Tato studie zkoumá tepelná rizika a exotermní dráhy spojené s tvorbou n‑butylmagnesiumbromidu (n‑BuMgBr) v řadě etherových rozpouštědel. Pomocí reakční kalorimetrie, in situ IR spektroskopie a kvantově-chemických výpočtů autoři ukazují, že alternativní rozpouštědla, jako jsou 2‑MeTHF, CPME a DGBE, výrazně snižují riziko tepelného úniku ve srovnání s konvenčním diethyletherem a THF. Tato rozpouštědla potlačují autokatalytické uvolňování tepla, snižují exotermy související se zahájením reakce a stabilizují reakční prostředí během zavádění hořčíku. Hodnocení rizik potvrzuje, že tato média poskytují ze své podstaty bezpečnější provozní okna, což z nich činí lepší volbu pro velkovýrobu Grignardových činidel. 

„…reakční charakteristiky byly zkoumány pomocí (1) izotermických a isoperibolických experimentů, které poskytují informace o exotermitě reakce, (2) IR spektroskopie, která umožňuje sledování změn ve druzích přítomných v průběhu reakce a může pomoci objasnit exotermní mechanismus ve spojení s izotermickými experimenty v různých rozpouštědlech…“ 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

Aktivace/(de)aktivace CO₂ při karboxylačních reakcích: případová studie využívající Grignardova činidla a nukleofilní zásady

Tato studie zkoumá, jak nukleofilní zásady, zejména DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en), ovlivňují karboxylaci Grignardových činidel pomocí CO₂. DBU ve srovnání s jinými zásadami jedinečně zvyšuje výtěžek produktu a rozpustnost CO₂. Kinetická analýza však ukazuje, že katalytický účinek DBU na rychlost určující krok je zanedbatelný kvůli již tak nízké aktivační bariéře. Zjištění zdůrazňují roli DBU při zlepšování absorpce CO₂, nikoli však při výrazném urychlení samotné karboxylační reakce. 

„…provedli jsme kompetitivní kinetickou analýzu – vzhledem k ranému kroku určujícímu rychlost u Grignardových karboxylačních reakcí – abychom objasnili roli aduktů CO₂ s nukleofilními zásadami v organokovové karboxylační reakci… Kromě DBU vykazovala většina zásad negativní účinky, což zdůrazňuje jedinečnou vlastnost DBU podporovat Grignardovu karboxylaci… chtěli jsme pomocí in situ infračervené spektroskopie přesně určit roli DBU při karboxylaci.“ 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g