Utveckling av en kontinuerlig flödes-Grignardreaktion för tillverkning av en nyckelintermediär till Ipatasertib
Utvecklingen och uppskalningen av en kontinuerlig flödes-Grignardreaktion för tillverkning av en nyckelintermediär till Ipatasertib beskrivs. Med hjälp av kaskadkopplade kontinuerliga omrörda tankreaktorer förbättrade processen utbytet (80 % jämfört med 61 %), robustheten och produktkvaliteten, vilket möjliggjorde effektiv, skalbar läkemedelstillverkning med förbättrad processtyrning.
"För att få en djupare processförståelse togs analytiska prov in-line i CSTR2 och CSTR3 med Mettler Toledo EasySampler-enheter med 30 minuters intervall, och offlineprov av det råa organiska skiktet för varje DoE-körning togs före destillation för HPLC-analys."
Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
Syntes av en högfunktionaliserad kinazolinorganozinkförening för KRAS G12C-hämmaren Divarasib (GDC-6036), möjliggjord genom kontinuerlig flödeskemi
Utvecklingen och uppskalningen av en kontinuerlig flödesprocess för syntes av en kinazolinorganozinkintermediär, en nyckelförstadie till KRAS G12C-hämmaren divarasib (GDC-6036), beskrivs. Syntesen omfattar ett halogen–metall-utbyte med Grignardreagenset i-PrMgCl·LiCl (isopropylmagnesiumklorid–litiumklorid-komplex). Detta Grignardreagens reagerar med bromkinazolin och bildar en kinazolinorganomagnesiumintermediär. Utmaningarna med organomagnesiumintermediärers instabilitet vid högre temperaturer hanterades genom att använda en pluggflödesreaktor (PFR) för exakt kontroll av temperatur och uppehållstid, följt av en kontinuerlig omrörd tankreaktor (CSTR) för att hantera utfällningar.
“In situ FTIR-spektroskopisk analys och RC1-kalorimetriska data som erhölls under batchreaktioner utförda vid −20 °C visade nästan omedelbart Br−Mg-utbyte och inga tecken på betydande ackumulering av i-PrMgCl·LiCl. Detta tyder på att effektiv massöverföring sannolikt skulle ha större inverkan på reaktionshastigheten än den underliggande kinetiken för detta metalliseringssteg, så en rimlig minsta uppehållstid på 15 s valdes för att möjliggöra fullständig och tillförlitlig blandning av reagensströmmarna och säkerställa fullständig omvandling till 2.”
Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
En kontinuerlig flödesprocess för LSN647712 via dubbla organometalliska additioner till dimetylkarbamylklorid
Denna studie presenterar en mycket effektiv kontinuerlig flödesprocess för syntes av LSN647712, en nyckelintermediär i tillverkningen av lasmiditan. Metoden använder sekventiella organometalliska additioner till dimetylkarbamylklorid och utnyttjar ett Turbo Grignard-reagens och litierad 2,6-dibromopyridin. Under bildningen av Grignardreagenset övervakade ReactIR nedbrytningen av C–Cl-toppen, vilket bekräftade snabb omvandling av utgångsmaterialet. I flödesprocessen användes inline-ReactIR-celler för att kvantifiera koncentrationerna av både produkt och oreagerade reagens, vilket säkerställde att reaktionen fortskred effektivt och under kontroll.
“Utifrån batch-PAT-data gjorde vi om den mantelvärmda reaktorn till en enstegs-CSTR, vilket gav större mängder Grignardreagens enligt det arbetssätt som är väl inövat på labb- och produktionsskala… Kontinuerlig ReactIR-övervakning visade att reaktionen under drift pågick i ett välkontrollerat tillstånd. Detta on-demand-system i en mantelvärmd 0,5 L-reaktor producerade tiotals liter Turbo Grignard-reagens under hela utvecklingsperioden”.
Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
Syntes av BACE1-hämmarna E2609/E2071 via oxime–olefin-cykloaddition enligt en strategi för riskreducering i processen
Tillverkningen av E2609/E2071 omarbetades för att eliminera kryogena steg, instabila intermediärer, farlig fluorering och osäkra autocatalytiska trifluormetyleringar. Viktiga förbättringar inkluderade arylisering med turbo‑Grignard under in situ IR-styrning med ReactIR. Detta möjliggjorde övervakning i realtid av viktiga organometalliska arter i turbo‑Grignard-aryleringen, ersatte kryogen litiering och säkerställde säker, fullständig metallering vid 0 °C. Det styrde också den autocatalytiska trifluormetyleringsflödesprocessen genom att följa akrolein, CF₃TMS och produktbildning, vilket förhindrade termisk rusning.
“Bildningen av aryl-Grignardreagens 29 och det tetraedriska addukten 30 kunde inte övervakas direkt med konventionella in-process control (IPC)-metoder (t.ex. HPLC, GC). Därför användes in situ IR-spektroskopi för att direkt övervaka dessa arter…”
Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
Övervakning i realtid och in situ av transmetalering av Grignard med mangan(II)klorid med Raman-spektroskopi
In situ Raman-spektroskopi användes tillsammans med en automatiserad EasyMax-reaktor för att övervaka transmetaliseringsreaktionen mellan Grignardreagens och mangan(II)klorid (MnCl₂) i anisole och 2-metyltetrahydrofuran (2-MeTHF). Ramananalysen möjliggjorde spårning i realtid av förbrukningen av MnCl₂ och bildningen av metylmangan(II)klorid, vilket visade att mald MnCl₂ reagerar snabbt medan omald MnCl₂ avsevärt bromsar processen. Detta tillvägagångssätt ger kinetisk insikt, stöder processoptimering och lämpar sig väl för reaktionssystem som är känsliga för luft och fukt.
“Tillämpningen av in situ Raman-spektroskopisk reaktionsövervakning är avgörande för denna reaktion för att förstå kinetiken och mekanismerna för Mg/Mn-transmetalering; därmed för att uppnå den höga kemoselektiviteten. Denna analytiska teknik är också mycket önskvärd för denna typ av sluten reaktion med fuktoch luftkänsligt innehåll för att undvika de provtagningssvårigheter som är förknippade med användning av standardanalytiska tekniker.”
Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
Processriskbedömning och exoterm mekanism för syntes av n-butylmagnesiumbromid Grignardreagens i olika lösningsmedel
Denna studie undersöker termiska risker och exoterma förlopp i samband med bildning av n-butylmagnesiumbromid (n-BuMgBr) i en rad eterlösningsmedel. Med hjälp av reaktionskalorimetri, in situ IR-spektroskopi och kvantkemiska beräkningar visar författarna att alternativa lösningsmedel som 2-MeTHF, CPME och DGBE avsevärt minskar risken för termisk rusning jämfört med konventionell dietyleter och THF. Dessa lösningsmedel dämpar autocatalytisk värmeutveckling, minskar initieringsrelaterade exotermer och stabiliserar reaktionsmiljön under magnesiuminsättning. Riskbedömningar bekräftar att dessa medier erbjuder i grunden säkrare driftfönster, vilket gör dem till överlägsna val för storskalig tillverkning av Grignardreagens.
“…reaktionsegenskaperna undersöktes genom (1) isotermiska och isoperiboliska experiment, vilka ger information om reaktionens exotermicitet, (2) IR-spektroskopi, som möjliggör övervakning av förändringar i arterna under reaktionens förlopp och kan bidra till att förklara den exoterma mekanismen i kombination med isotermiska experiment i olika lösningsmedel…”
Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
CO2 (de)aktivering i karboxyleringsreaktioner: en fallstudie med Grignardreagens och nukleofila baser
Denna studie undersöker hur nukleofila baser, särskilt DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en), påverkar karboxylering av Grignardreagens med CO2. DBU ökar på ett unikt sätt produktutbytet och CO2-lösligheten jämfört med andra baser. Kinetisk analys visar dock att DBU:s katalytiska effekt på det hastighetsbestämmande steget är försumbar på grund av den redan låga aktiveringsbarriären. Resultaten belyser DBU:s roll i att förbättra CO2-absorptionen, men inte i att nämnvärt påskynda själva karboxyleringsreaktionen.
“…vi genomförde en konkurrerande kinetisk analys - på grund av det tidiga hastighetsbestämmande steget i Grignard-karboxyleringsreaktionerna - för att belysa rollen hos CO2-addukter med nukleofil bas i den organometalliska karboxyleringsreaktionen…Bortsett från DBU visade de flesta baser negativa effekter, vilket framhäver DBU:s unika egenskap att främja Grignard-karboxyleringen…vi försökte fastställa DBU:s roll i karboxyleringen med hjälp av in situ-infraröd spektroskopi.”
Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
