Reakcja syntezy

W najprostszych przypadkach reakcja syntezy zachodzi, gdy dwa różne atomy lub cząsteczki oddziałują ze sobą, tworząc inną cząsteczkę lub związek.  W większości przypadków gdy zachodzi reakcja syntezy, energia jest uwalniana, a reakcja jest egzotermiczna. Jednak możliwe są także reakcje endotermiczne. Synteza jest jednym z głównych typów reakcji chemicznych, które obejmują między innymi reakcje pojedynczej i podwójnej wymiany oraz spalania.

Wiele reakcji syntezy jest znacznie bardziej złożona niż typowy schemat A + B = C. Na przykład synteza organiczna może obejmować więcej niż dwie różne cząsteczki, a mieszaniny produktów mogą zawierać nieprzereagowane materiały początkowe. Mogą tworzyć się także cząsteczki pośrednie, co prowadzi do powstawania produktów ubocznych. Ponadto, w zależności od orientacji dwóch reagujących cząsteczek, tworzyć się mogą zarówno pożądane, jak i niepożądane produkty – może to wpływać na czystość uzyskanej substancji docelowej.

Istnieją różne rodzaje reakcji syntezy. Ten ogólny typ reakcji jest prawdopodobnie najbardziej powszechny w chemii. Na przykład reakcje substytucji i addycji elektrofilowej oraz nukleofilowej są tak szerokimi typami reakcji, że zawierają niezliczone przykłady syntezy.

Gdy dwa lub więcej reagentów łączy się w celu utworzenia bardziej złożonej cząsteczki, skład końcowej mieszaniny zależy od warunków, w których prowadzona jest reakcja. 

Udana synteza maksymalizuje uzyskaną ilość potrzebnych cząstek i minimalizuje powstawanie produktów ubocznych. Dokładne zrozumienie kinetyki i mechanizmu reakcji oraz wpływu zmiennych jest kluczem do jej udanego przeprowadzenia.

• Jakość reagentów, odczynników i katalizatorów – jakość i czystość materiałów początkowych oraz ich stabilne źródła/dostawcy to podstawa do uzyskania udanych powtarzalnych reakcji i procesów syntezy.
  
  
• Warunki reakcji – ponieważ reakcje syntezy są wrażliwe na różne czynniki, takie jak temperatura, ciśnienie, szybkość mieszania i szybkość dozowania, dokładna i precyzyjna kontrola tych zmiennych jest kluczowa dla pomyślnego wyniku. Reaktor syntezy chemicznej EasyMax zapewnia automatyczną kontrolę parametrów reakcji oraz ich dokładność i precyzję.
  
  
• Wyposażenie do reakcji chemicznych – w przemyśle farmaceutycznym większość reakcji syntezy przebiega partiami. Fizyczna konfiguracja reaktorów EasyMax stanowi ulepszenie w stosunku do klasycznej kolby okrągłodennej ze względu na obszar powierzchni i wydajność mieszania.  Procesy ciągłego przepływu są stosowane coraz częściej, a technologia ReactIR obejmuje analizę przepływu i syntez partii w czasie rzeczywistym.
  
  
• Kinetyka reakcji – dokładne zrozumienie szybkości reakcji ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia zoptymalizowanej ilości uzyskanych produktów pożądanych i minimalnej ilości ubocznych. Dzięki dostarczającym wielu danych eksperymentom ReactIR upraszcza i przyspiesza pomiar czynników kinetycznych w reakcjach syntezy.
  
  
• Separacja produktu/czystość – chociaż techniki separacji są podstawą odizolowania i czystości produktu, ważne jest zrozumienie zmiennych reakcji w celu zmniejszenia obecności zanieczyszczeń, które mogą być trudne do oddzielenia.  Optymalizując zmienne reakcji, ReactIR wraz z EasyMax pomagają zmniejszyć zanieczyszczenie.  Równie ważne jest dokładne zrozumienie i kontrola krystalizacji za pomocą technologii ParticleTrack i ParticleView, co ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia czystości i łatwości izolowania pożądanych produktów.
  
  
• Bezpieczeństwo – ważna z biznesowego punktu widzenia chemia wymaga protokołów laboratoryjnych i zakładowych, które zapewniają zoptymalizowaną wydajność, określają dopuszczalne profile zanieczyszczeń i gwarantują bezpieczne działanie. ReactIR umożliwiają zwiększenie skali reakcji, wyjaśniając użytkownikowi wpływ zmiennych na ogólną wydajność syntezy. Kalorymetria reakcyjna zapewnia bezpieczne działanie, od badań kontrolnych, przez skalowanie, aż do samego procesu przez pomiar ciepła reakcji. Analizy  in situ ReactIR minimalizują narażenie naukowców i techników na toksyczne środki chemiczne i potencjalnie niebezpieczne reakcje, eliminując potrzebę pobierania próbek do analizy offline. Gdy wymagana jest analiza offline, EasySampler zapewnia automatyczne pobieranie próbek in situ oraz ich rozcieńczanie na potrzeby HPLC, eliminując narażenie pracowników.

• Reakcje polimeryzacji
• Reakcje katalizowane przez związki organiczne
• Reakcje katalizowane przez metale
• Chemia metaloorganiczna
• Chemia przepływowa
• Projektowanie eksperymentów (DoE)
• Chemia niskotemperaturowa
• Chemia podwyższonego ciśnienia (uwodornienie)
• Reakcje katalizowane enzymem – biokataliza

Narzędzia te, indywidualnie lub jako zintegrowane stanowisko chemiczne, zapewniają kluczowe wsparcie do uzyskania lepszych reakcji syntezy:

• Reaktory syntezy chemicznej (EasyMax oraz OptiMax)
  Bezobsługowa precyzyjna kontrola i zbieranie danych o warunkach reakcji
  
• Spektrometry FTIR oraz Ramana
  Śledzenie w czasie rzeczywistym i profilowanie kluczowych typów reakcji jako funkcji czasu reakcji w celu wspomagania badań nad ich kinetyką i mechaniką
  
• Zautomatyzowane pobieranie próbek na linii produkcyjnej (EasySampler)
  Bezobsługowe i reprezentatywne próbkowanie reakcji, gdy wymagana jest analiza offline
  
• Potężne oprogramowanie analityczne (iC)
  Integruje strumienie danych w celu kompleksowego zrozumienia i zarządzania danymi

Uzyskaj szczegółowe informacje na temat kinetyki, mechanizmów i ścieżek reakcji.  Wsparcie bezpiecznego i zoptymalizowanego skalowania reakcji chemicznych.  Spektrometry ReactIR i ReactRaman umożliwiają monitorowanie reakcji chemicznych in situ w czasie rzeczywistym podczas syntez ciągłych i w partiach. 

• Opracowywanie profili trendów w czasie rzeczywistym dla kluczowych związków w reakcji: reagentów, produktów pośrednich, głównych i ubocznych
• Uzyskiwanie wyczerpujących informacji na potrzeby tradycyjnych analiz kinetyki lub metod analizy kinetycznej postępu reakcji (RPKA)
  
• Monitorowanie reakcji, w których pobranie próbki do analizy offline jest trudne, niemożliwe lub niepożądane ze względu na niską temperaturę, podwyższoną temperaturę/ciśnienie, lepkość, toksyczne odczynniki, reakcje wysokoenergetyczne, wrażliwość na powietrze/wilgoć, niestabilne półprodukty
  
• Badanie kluczowych etapów reakcji lub procesu, takich jak początek reakcji, okres indukcji, akumulacja, konwersja i punkt końcowy. Wykrywanie opóźnień i zakłóceń w reakcji
• Szybkie określanie wpływu zmiennych na reakcje
• Badanie najszerszego zakresu reakcji chemicznych dzięki ReactIR i ReactRaman.  Możliwość wyboru techniki najlepiej dopasowanej do konkretnych substancji i zmiennych. 
• Lepsze zrozumienie procesów krystalizacji roztworu za pomocą ReactRaman do monitorowania postaci krystalograficznej i polimorfizmu oraz ReactIR do badania efektów rozpuszczalnika i supersaturacji. 

Poniżej znajduje się wybór publikacji, w których spektroskopia in situ jest stosowana w reakcjach syntezy.

• Squitieri, R., Shearn-Nance, G., Hein, J., Shaw, J., “Synthesis of Esters by in Situ Formation and Trapping of Diazoalkanes”, J. Org. Chem. 2016, 81, 5278−5284.
• Alison R. Schultz, Sachin Bobade, Philip J. Scott, and Timothy E. Long, “Hydrocarbon-Soluble Piperazine-Containing Dilithium Anionic Initiator for High Cis-1,4 Isoprene Polymerization”, Macromol. Chem. Phys. 2018, 219, 1700201.
• Darren Willcox, Ryan Nouch, Alexander Kingsbury, David Robinson, Joe V. Carey, Steve Brough, and Simon Woodward, “Kinetic Analysis of Copper(I)/Feringa-Phosphoramidite Catalyzed AlEt3 1,4-Addition to Cyclohex-2-en-1-one”, ACS Catal. 2017, 7, 6901-6908.
• Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez, and Ryan D. Baxter “Radical C-H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors”, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952.
• K. Michael Schäfer, Leonie Reinders, Jan Fiedler, and Mark R. Ringenberg “Twisting and Tilting 1,1'-Bis(dialkylphosphino) ferrocene Bound to Low Valent Tricarbonylmaganese(I to -I)”, Inorg. Chem. 2017, 56, 14688-14696.
• Alison R Schultz, Mingtao Chen, Gregory B Fahs, Robert B Moore and Timothy E Long, “Living Anionic Polymerization of 4-Diphenylphosphinostyrene for ABC Triblock Copolymers”, Polym. Int. 2017, 66, 52–58.
• Noriki Kutsumura, Yasuaki Koyama, Yuko Suzuki, Ken-ichi Tominaga, Naoshi Yamamoto, Tsuyoshi Saitoh, Yasuyuki Nagumo, and Hiroshi Nagase, “Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton”, Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister, and Steven T. Diver, “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts”, Organometallics 2017, 36, 3043-3052.

W poprzedniej pracy naukowcy opisali katalityczną metodę syntezy chiralnych γ-aminoalkoholi przez wytwarzanie α,β-nienasyconych imin in situ. Stwierdzili oni, że nie ma badań dotyczących kinetyki lub mechanistyki addycji 1,2 i 1,4 pierwszorzędowych amin do α,β-nienasyconych aldehydów i ketonów. Aby pogłębić tę wiedzę, naukowcy wykorzystali spektroskopię in situ ReactIR wraz z badaniami NMR i obliczeniami DFT, aby lepiej scharakteryzować addycję pierwszorzędowych amin do α, β-nienasyconych aldehydów i ketonów (addycja 1,2 i 1,4) oraz zbadać względne współczynniki tych reakcji.

Dane ReactIR pokazały, że gdy dodano benzyloaminę do aldehydu krotonowego, wystąpiła wyłącznie addycja 1,2, a gdy dodano benzyloaminę do ketonu metylowo-winylowego, wystąpiła wyłącznie addycja 1,4.

Calow, A., Carbó, J., Cid, J., Fernández, E., Whiting, A., “Understanding α,β-Unsaturated Imine Formation from Amine Additions to α,β-Unsaturated Aldehydes and Ketones: An Analytical and Theoretical Investigation”, J. Org. Chem. 2014, 79, 5163−5172. https://doi.org/10.1021/jo5007366

Inteligentne reaktory do syntezy chemicznej w połączeniu z bezobsługowym dozowaniem i automatycznym pobieraniem próbek zapewniają prosty i bezpieczny sposób precyzyjnej kontroli parametrów reakcji oraz bezobsługowe uzyskiwanie danych dotyczących reakcji w dowolnym momencie.

• Automatyczne zapisywanie etapów receptury, warunków eksperymentalnych i danych analitycznych ułatwiające powtarzanie eksperymentów i dzielenie się wynikami ze współpracownikami
  
• Prowadzenie reakcji w dowolnej temperaturze od -40°C do 180°C bez kąpieli lodowej, olejowej lub czaszy grzejnej
  
• Konfiguracja sterowania parametrami (takimi jak temperatura, dozowanie, pobieranie próbek i mieszanie) oddzielnie dla każdego naczynia
  
• W przypadku analizy wieloparametrowej, takiej jak Projektowanie eksperymentów (DoE), precyzyjna i powtarzalna kontrola pomaga uzyskać dokładne wyniki 
  
• Wymienne tuleje, reaktory szklane i rurki zapewniają elastyczność syntezy przy objętościach od 0,5 ml do 1000 ml
  
   

Poniżej znajduje się wybór publikacji, w których zautomatyzowane stanowiska zostały wykorzystane przy reakcjach syntezy.

• Mills J. E., Drug Evaluation − Chemical Development, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, L.L.C., Welsh and McKean Roads, Spring House, PA 19440-0776, 2004.
  
• Owen et al., Organic Process Research & Development, 2001, 5, pp. 308 − 323.
  
• Lewis G. A., Mathieu D., Phan-Tan-Luu R. − Pharmaceutical Experimental Design, Dekker Inc., New York.
  
• Hwang R., Noack R. M. − International Journal of Experimental Design and Process Optimisation, 2011, Vol.2, No.1, pp. 58 − 65.
  
• Guidance for Industry, Q8 (R2) Pharmaceutical Development, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, November 2009, Revision 2.
  
• Charles D. Papageorgiou et al. "Development and Scale-up of an Efficient Miyaura Borylation Process Using Tetrahydroxydiboron" Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 65-74.
  
• Thomas, et al. "Scalable and Selective Preparation of 3, 3′, 5, 5′-Tetramethyl-2, 2′-biphenol." Organic Process Research & Development 21.1 (2016): 79-84.
  
• Buetti-Weekly, Michele T., et al. "Development of a safe and scalable process for the preparation of allyl glyoxalate." Organic Process Research & Development 22.1 (2017): 82-90.
  
• Yang., et al. "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki−Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species." Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351−359.
  

Innowacyjność zostaje skrępowana, gdy urządzenia ograniczają możliwości prowadzenia eksperymentów. Z każdym dniem rośnie złożoność reakcji syntezy. W tym przewodniku omawiamy, jak chemicy radzą sobie z tym wyzwaniem, stosując nowatorskie techniki:

• Zautomatyzowane planowanie i realizacja reakcji
• Pełna rejestracja danych każdego eksperymentu
• Narzędzia do syntezy rozwiązujące typowe problemy z eksperymentami

Aby dowiedzieć się, jak inteligentne narzędzia do syntezy w połączeniu z funkcjami cyfryzacji prac laboratoryjnych mogą przeobrazić prace rozwojowe w dziedzinie chemii, ściągnij przewodnik: Nowoczesne laboratorium syntezy: nowe stanowisko pracy chemika.