그리냐르 반응에서 알킬-, 아릴-, 비닐 유기아그네슘 할로겐화물 화합물은 케톤, 에스테르, 알데히드, 유기산, 니트릴 및 아미드를 포함하여 분극 결합을 가진 분자와 반응합니다. 그리냐르 시약으로 알려진 이러한 유기아그네슘 할로겐화물 화합물은 예를 들어 카르보닐 결합에서 친전자성 탄소 원자를 공격하는 친핵체입니다. 그리냐르 반응은 탄소-탄소 결합을 형성하는 능력 때문에 중요합니다.
그리냐르 시약은 강력한 염기이며 양성자 화합물과 반응하므로 유기 합성을 위한 매우 귀중한 도구입니다. 예를 들어, 유기마그네슘 할로겐화물은 케톤 또는 알데히드의 카르보닐 결합에 첨가되어 부가물을 형성한 다음 가수분해되어 알코올을 형성합니다. 수백 가지의 다양한 알코올이 그리냐르 반응을 통해 합성되었습니다.
그리냐르 반응의 가치는 아무리 강조해도 지나치지 않습니다. 일반적으로 그리냐르 반응은 유기 화학에서 C-C 결합을 생성하고 알킬 사슬의 결합을 가능하게 하는 가장 좋은 방법 중 하나입니다. 예를 들어, 그리냐르 시약은 알데히드와 케톤을 알킬화하는 데 자주 사용됩니다. C-C 결합 형성에 대해 Grignards만큼 효과적인 화학자가 사용할 수 있는 시약은 거의 없습니다.
탄소는 마그네슘보다 전기 음성도가 더 높으며 그리냐르 리젠트의 금속-탄소 결합은 상당히 이온성입니다. 이 카바니온은 매우 친핵성이며 카르보닐 부분과 같은 친전자기와 쉽게 반응합니다. 따라서 그리냐르 시약은 포름알데히드와 반응하여 1차 알코올을 형성하고, 알데히드와 반응하여 2차 알코올 및 케톤을 형성하고, 에스테르 및 할로겐화물과 산성 알코올을 형성하여 3차 알코올을 형성합니다.
다양한 유기 화합물과 그리냐르 시약의 반응은 아민, 케톤, 니트릴, 티올, 알데히드 등을 생성합니다. 그리냐르 시약은 다양한 할로겐화물과 반응하여 탄소-헤테로 원자 결합을 형성할 수 있습니다.
그리냐르 형성의 발열성과 그리냐르 시약의 전반적인 반응성으로 인해 이를 합성하는 것은 특히 위험할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 그리냐르 시약의 형성과 그에 따른 그리냐르 반응은 정밀 화학 및 제약 화합물의 생산에 널리 사용됩니다.
그리냐르 시약의 합성은 마그네슘 금속에 라디칼 형성을 가속화하는 자가촉매 과정과 관련된 가변 유도 기간을 가질 수 있습니다. 반응 시작이 느릴 수 있지만 마그네슘 라디칼의 수가 빠르게 증가함에 따라 반응이 동시에 상당한 열 방출과 함께 빠르게 진행될 수 있습니다. 잘 제어되지 않으면 유도 기간에 이어 빠른 개시 문제가 폭주하는 반응을 초래할 수 있습니다. 가변성과 지나치게 긴 유도 기간은 종종 용액에 미량 불순물이 존재하거나 마그네슘 표면의 산화물 층으로 인한 수동성 때문입니다. 이 기간 동안 오가노할라이드를 과다 투여하면 개시가 발생할 때 반응의 위험한 특성을 악화시킵니다.
시약 및 반응물 순도, 형성된 그리냐르 시약의 유형, 반응 변수와 관련된 문제를 주의 깊게 이해하고 제어해야 합니다. 이러한 이유로 화학자와 엔지니어는 RC1mx 반응 열량계를 사용하여 그리냐르 반응의 발열성을 측정하고 ReactIR을 사용하여 유기 할로겐화물 농도 투여량을 모니터링하고 그리냐르 시약의 형성을 추적했습니다. 열 및 질량 균형 온라인 모니터링을 사용하면 반응 변수와 반응 성능 사이의 연관성이 드러납니다. 그리냐르 시약 합성의 안전성 보장.
제약 산업에서는 연속 흐름 화학을 대안으로 또는 전통적인 배치 합성과 함께 점점 더 많이 수용하고 있습니다. 유동 화학 의 장점은 잘 알려져 있습니다. 가장 중요한 장점 중 하나는 주어진 시간에 소량의 에너지 물질만 형성되거나 사용되기 때문에 반응의 위험을 줄이는 것입니다. 또한 유동 장치의 높은 표면적으로 인해 온도, 특히 발열에 대한 탁월한 제어가 가능합니다. 이러한 이유로 그리냐르 시약 합성에 유동 화학을 사용하고 이러한 시약을 광범위한 유기 합성에 적용하는 것이 크게 확대되고 있습니다. 최적화된 FTIR-ATR 플로우 셀이 장착된 ReactIR을 통한 인라인 FTIR 분광법은 유동 합성에서 그리냐르 시약 및/또는 그리냐르 반응의 최종 생성물을 모니터링하는 데 자주 사용됩니다.
예를 들어, 최근 기사에서는 기존 배치 프로세스에 비해 많은 이점을 제공하는 연속 흐름 전략을 사용하는 API의 프로세스 재설계에 대해 설명했습니다. 장점으로는 합성 단계 감소, 에너지 소비 감소, 원자재 사용량 감소 등이 있었습니다. 핵심 단계 중 하나는 초기 단계에 대한 연속 흐름 방법인 10,10-디메틸안트론(10,10DMA)과 3-(N,N-디메틸아미노) 프로필마그네슘 클로라이드 사이에 그리냐르를 첨가하여 마그네슘 알콕사이드를 형성하는 것이었습니다. ReactIR 플로우 셀은 전체 반응 시퀀스에서 그리냐르 단계를 모니터링하기 위해 첫 번째 반응기 코일 뒤에 인라인으로 배치되었으며, 특히 10,10DMA 출발 물질의 카르보닐기를 시간의 함수로 추적하여 완전한 전환이 발생했는지 확인했습니다.
Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Melitracen HCl 제조를 위한 흐름 공정에 대한 그리냐르 기반 활성 제약 성분(API) 배치 합성의 재설계", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368
화학 합성 반응기 및 반응 열량계
일반적인 그리냐르 시약 합성에서 반응기는 먼저 THF에서 Mg 금속 터닝으로 충전됩니다. 유기 할로겐화물(R-X)의 작은 부분을 첨가하고 혼합물을 환류시킵니다. 그리냐르 시약의 형성은 시작이 느릴 수 있지만 발열 온도 상승으로 표시된 대로 반응이 시작되면 나머지 R-X가 첨가됩니다.
환류 조건에서는 발열 검출이 어려울 수 있으므로 현장 FTIR 분광법을 사용하여 유기 할로겐화물 농도와 그리냐르 시약의 형성을 모니터링합니다. 반응 개시 지점과 그에 따른 그리냐르 시약의 형성은 반응 과정 동안 지속적으로 측정됩니다.
상대적인 R-MgBr 농도 추세는 아릴 할로겐화물의 두 가지 초기 첨가를 보여줍니다. 개시는 반응 2시간이 지나야 발생하며 ReactIR에서 제공하는 지속적인 실시간 정보는 관리 가능한 할로겐화물 아릴 축적이 있음을 보장합니다.
IR 모니터링 및 반응 열량계를 통해 그리냐르 시약 합성을 조사하면 이러한 중요한 시약의 안전한 준비에 대한 중요한 통찰력을 얻을 수 있습니다. 가장 초기의 예 중 하나에서 화이자의 David am Ende와 그의 동료들은 Grignard 시약 합성 확장의 위험을 완화하기 위한 이러한 기술의 가치를 입증했습니다.
개시는 과도한 유기 할로겐화물의 축적을 방지하고 폭주 반응의 가능성을 줄이기 위해 주의 깊게 모니터링해야 하는 핵심 단계입니다. 생산 규모의 원자로에서는 이를 확인하기 어려울 수 있습니다. 이를 모델링하기 위해 RC-1 반응 열량계에 삽입된 ReactIR 프로브를 사용하여 아릴-할로겐화물 반응물 및 그리냐르 시약과 각각 관련된 IR 스펙트럼의 특정 피크를 추적했습니다. 반응 개시는 아릴-할로겐화물 반응물에 대한 IR 피크가 감소하고 그리냐르 시약과 관련된 피크가 증가할 때 발생하는 것으로 나타났습니다. 이 특정 화학의 경우, IR 데이터에서 알 수 있듯이 총 아릴-할로겐화물 전하의 5%를 첨가하고 개시가 발생할 때까지 기다린 다음 나머지 아릴-할로겐화물을 첨가함으로써 잘 제어된 반응이 발생했습니다. 아릴-할로겐화물 농도는 반응이 진행된 후에도 지속적으로 추적하여 실속과 같은 반응 혼란의 가능성을 최소화했습니다.
IR 모니터링과 동시에 Grignard 시약 형성의 열류 열량계를 모니터링했습니다. THF의 마그네슘 회전이 역류된 후 3분 동안 아릴-할로겐화물의 5% 전하를 첨가했습니다. 방출된 열은 환류 응축기에 의해 제거된 최대 열 흐름이 45W 또는 140W/L인 아릴 할로겐화물의 -89kcal/mol이었습니다. 개시가 시작되면 나머지 아릴-할로겐화물을 1시간에 걸쳐 첨가하고 방출된 열은 -87kcal/몰의 마그네슘이었습니다. 총 온도 상승은 167°C로 계산되었습니다. 두 번째 실험은 시작을 기다리지 않고 한 시간 동안 일정한 투약으로 수행되었습니다. 이 경우 개시로 인한 열 흐름은 550W/L로 매우 높았습니다.
RC1 반응 열량계 데이터는 열 방출 및 전반적인 위험 감소와 관련하여 할로겐화물 아릴의 신중한 투여 및 모니터링의 중요성을 입증했습니다. 이 연구는 개시 전, 시작 시작, 개시 후 아릴-할로겐화물 농도를 모니터링하는 수단으로 아릴-할로겐화물의 축적을 실시간으로 추적하는 현장 FTIR 의 중요성과 기능을 보여줍니다.
그리냐르 시약의 준비: 안전한 스케일업을 위한 FTIR 및 열량 조사, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria 및 Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, USA 유기 공정 연구 및 개발, 1999, 3, 319-329. 도이 10.1021/OP9901801
이 연구는 방향족 친핵성 치환 반응에 최적화된 경로 개발, 아미노피리딘(3)과 클로로피리미딘(7)을 결합하는 데 중점을 두고 있습니다. 반응 생성물은 약물 Palbociclib의 전체 합성에서 중요한 중간 화합물입니다.
이 연구는 두 시약을 결합하는 다양한 접근 방식을 조사했으며 경로 의존적 메커니즘이 가정되었습니다. 임상 제조 경로의 개발에는 강력한 염기인 LiHMDS에 의한 결합이 포함되었습니다. 수율은 수용 가능했지만 아미노피리딘 중간체의 2+ 등가물에 대한 요구 사항은 이상적이지 않았습니다. 또한, 이 반응에 의해 하나의 중요한 불순물이 형성되었으며, 이는 생성물 분자의 이량체인 것으로 밝혀졌습니다. 그리냐르 염기인 i-PrMgCl과 결합하면 이량체가 형성되지 않고 양호한 수율을 얻을 수 있었습니다.
현장 FTIR 측정은 LiHMDS 및 i-PrMgCl(Grignard) 결합 반응의 동역학 및 메커니즘에 대한 통찰력을 제공했습니다. 또한 LiHMDS 결합 반응의 ReactIR 측정은 내부 재배열을 거쳐 생성물 분자를 형성하는 것으로 가정된 이미노 중간체의 형성을 밝혔습니다. 이 이미노 화합물은 Grignard 커플링 반응에 대해 in situ FTIR에서 관찰되지 않았습니다.
Duan, S., Place,D.,Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "팔보시클립 상업 제조 공정 개발. 파트 I: 그리냐르 매개 SNAr 커플링에서 위치 선택성 제어", 조직 프로세스 Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070
