할로겐화 반응은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 유기 화합물의 수소 원자를 대체할 때 발생합니다. 반응성 순서는 불소 > 염소 > 브롬 > 요오드입니다. 불소 는 특히 공격적이며 유기 물질과 격렬하게 반응할 수 있습니다. 또한 유기 할로겐 중 가장 안정하게 만드는 경향이 있으며 한 번 첨가되면 불소 원자를 제거하기가 어렵습니다. 반대로, 요오드는 유기 분자에 첨가하기가 더 어렵지만 일단 요오드 유기가 형성되면 요오드 원자는 쉽게 제거됩니다. 따라서 할로겐 원자의 전기 음성도는 할로겐화 반응의 원동력입니다. 반응은 또한 할로겐화되는 기질 분자의 특성에 따라 달라집니다.
할로겐화는 기질에 따라 여러 가지 다른 과정에 의해 발생합니다: 포화 탄화수소는 자유 라디칼 과정을 통해 할로겐화됩니다. 부가 반응을 통한 불포화 유기물 할로겐산염; 친전자성 치환을 통한 방향족 할로겐산염.
할로겐화 반응은 벌크 및 정밀 화학 합성 모두에서 중요하며 할로겐화를 통해 생성된 생성물 및 중간체는 의약품, 폴리머 및 플라스틱, 냉매, 연료 첨가제, 난연제, 농산물 등에서 잘 대표됩니다.
의약품의 예로, 분자에 불소 또는 염소 원자를 첨가하면 치료 활성의 잠재력을 높일 수 있습니다. 또한, 유기브롬화물과 유기요오드는 중간 화합물로서 매우 유용하며, 기질에 작용기를 추가하는 수단을 제공할 뿐만 아니라 보다 복잡한 구조의 합성을 가능하게 합니다. 예를 들어, C-Cl 또는 C-Br 결합은 알코올로 가수분해될 수 있으며, 알코올은 차례로 산화되어 케톤, 알데히드 및 산을 생성할 수 있습니다. 제거 반응을 통해 이중 결합이 형성될 수 있습니다. 유기 화합물의 브롬화는 종종 C-C 결합을 구축하는 합성 경로를 제공하는 그리냐르 시약을 형성하는 중요한 단계입니다. Friedel-Crafts 반응을 통한 방향족 고리의 알킬화는 광범위하게 적용 가능하며 할로겐화 알킬은 이 반응에 중요한 시약입니다
일부 중요한 상업용 화학 물질 및 제품은 할로겐화 반응으로 인해 발생합니다. 전형적인 예에서 클로로포름은 불소화되어 클로로디플루오로메탄을 형성한 다음 플루오로에틸렌으로 전환되고 중합되어 PTFE를 생성합니다. 또 다른 예는 에틸렌을 염소와 첨가하여 디클로로에탄을 형성한 다음 중합하여 PVC를 생성하는 것입니다.
할로겐화 반응에는 할로겐의 친전자성을 증가시키기 위해 촉매가 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 방향족 화합물의 친전자성 치환 반응에는 촉매가 필요합니다. 브롬과 염소는 그 자체로 수소의 치환을 일으킬 만큼 친전자성이 아니기 때문에 루이스산의 존재가 필요합니다. 따라서, 방향족 고리의 할로겐화를 위한 일반적인 촉매는 예를 들어 AlCl3 또는 AlBr3이다. 루이스 산이 있는 경우 할로겐의 결합이 더욱 분극되고 양전하를 띤 강화된 할로겐은 훨씬 더 강한 친전자체입니다.
방향족의 불소화는 불소가 매우 강한 친전자체이고 이 반응이 매우 활력이 될 수 있기 때문에 촉매가 필요하지 않습니다. 발생하는 불소 치환의 양을 조절하기 어렵고 하나 이상의 불소 원자가 방향족 고리를 할로겐화할 수 있습니다. 요오드가 방향족 고리에서 치환되기 위해 금속 할로겐화물은 효과적인 촉매가 아니지만 질산과 같은 산화제는 요오드를 HIO3로 전환하고 벤젠의 요오드화를 가능하게 합니다.
할로겐화는 매우 유용한 반응이며 합성 화학에서 광범위한 용도를 포괄합니다. 몇 가지 예: α 위치에서 알데히드와 케톤의 염소화, 브롬화 및 요오드화는 간단하지만 불소와의 반응은 불가능합니다. 브롬 또는 염소가 있는 카르복실산에서 α-수소의 할로겐화는 Zell-Volhard-Zelinsky 반응을 통해 발생할 수 있지만 P 또는 PBr3와 같은 촉매가 필요합니다. 기질을 에놀화하는 것이 쉬울수록 할로겐화하기가 더 쉽습니다. 이러한 이유로 할로겐화물 아실, 무수물, 말론산 에스테르는 모두 촉매 없이 α 할로겐화를 거칩니다. 호프만 재배열 반응은 브롬을 사용하여 아미드를 아민으로 전환합니다. 방향족 고리는 브롬화 또는 염소화될 수 있지만 Fe(실제로는 FeCl3) 또는 AlCl3 또는 AlBr3와 같은 촉매가 필요합니다. 불소 자체는 방향족을 불소화하는 데 매우 공격적이지만 페놀과 같은 특정 기질을 불소화하는 데 활용할 수 있는 ClO3F와 같은 시약이 있습니다. 일반적으로 브롬과 염소는 이중 및 삼중 결합을 가진 화합물을 쉽게 할로겐화합니다.
X2 또는 HX를 사용한 할로겐화가 사용되지만 이러한 분자는 종종 독성이 있고 부식성이 있으며 관리하기 어렵습니다. 예를 들어, 불소와 HF는 믿을 수 없을 정도로 부식성이 있고 반응성이 있으며 원치 않는 부산물을 유발하며 일반적으로 반응 발열성을 다루고 제어하기 어렵습니다. 이러한 이유로 불소 원자를 제공할 수 있지만 더 안정적이고 제어 가능한 화합물이 개발되었습니다. 예를 들어, 디에틸아미노황 삼불화(DAST)는 알코올, 알데히드 및 케톤을 해당 유기 불화로 전환하는 안정적인 고체이며 불소 또는 사불화황 가스보다 훨씬 안전하고 사용하기 편리합니다. SOCl2 및 PCl5와 같은 시약은 해당 알코올로부터 유기염소 화합물을 생산하는 데 사용되며 불소의 경우와 마찬가지로 원소 염소보다 반응을 사용하고 제어하기가 더 쉽습니다. 브롬의 대안으로 N-브로모숙신이미드 (NBS)는 알켄을 브롬화하는 데 널리 사용됩니다.
할로겐화는 매우 활력이 넘칠 수 있으며 습기와 공기에 민감합니다. 또한, 반응 수율 및 선택성은 기질, 할로겐화 시약, 반응 온도 및 기타 변수의 함수입니다. 이러한 요구 사항의 조합으로 인해 현장 분석 및 정밀 제어가 할로겐화의 중요한 목표가 됩니다.
할로겐화의 동역학과 열역학을 이해하는 것은 제품 및 안전 목표를 달성하는 데 중요하며 이는 반응을 확장하는 동안 특히 그렇습니다.EasyMax 및 RC1과 같은 자동화된 실험실 반응기는 반응 에너지학을 잘 이해하고 반응 성능에 대한 변수의 영향을 잘 모델링하는 데 중요한 역할을 합니다. ReactIR 및 ReactRaman 현장 분광 기술은 동역학 및 기계론적 정보를 모두 제공하는 주요 반응 종을 추적하고 모니터링하는 데 매우 유용합니다. 할로겐화는 종종 중간체와 부산물을 생성하며 이러한 종의 생성에 대한 반응 변수의 영향을 알면 반응 성능과 안전성을 보장하는 데 도움이 됩니다. 엔지니어와 화학자는 할로겐화의 성능과 안전성을 보장하기 위해 현장 분광 프로브와 함께 자동화된 실험실 반응기의 조합을 사용합니다.
Thomas Scattolin, Kristina Deckers 및 Franziska Schoenebeck, "벤치 안정 고체 시약(Me4N)SCF3을 사용한 카르복실산에서 아실 플루오라이드의 직접 합성",Org. Lett. 2017, 19, 5740−5743.
저자는 알킬 및 방향족 카르복실산과 시약(Me4N)SCF 3의 반응으로부터 아실 플루오라이드를 제조한다고 보고합니다. 이 시약은 안정적이고 견고하며 안전하여 불화시아누르 또는 HF와 같은 위험하거나 독성이 있는 시약 없이도 불소화가 가능합니다. 그들은 계속해서 반응의 범위를 탐색하고 다양한 불화 아실을 준비했습니다. 한 가지 예는 1-아다만탄카르복실산에 대한 상응하는 아실 플루오라이드였습니다. 그들은 또한 해당 Boc-, Fmoc- 및 Cbz-N 보호 아미노산으로부터 아실 플루오라이드를 합성했습니다.
가능한 메커니즘을 밝히기 위해 전자적으로 다른 세 가지 카르복실산에 대해 ReactIR 측정을 수행했습니다. 수집된 동역학 정보와 가스인 카르보닐 황화물이 방출된다는 관찰을 바탕으로 저자는 아실 플루오라이드가 생성되기 전에 주요 중간체 형태를 시사하는 메커니즘을 제안했습니다.
저자는 트리플루오로메틸화 N-융합 헤테로사이클을 합성하기 위한 연속 유로의 개발을 보고합니다. 그들은 반응과 관련된 안전 문제가 산/염기 투여의 발열성을 제어하는 데 도움이 되는 플러그 플로우 반응기 설계를 사용하여 완화되었다고 말합니다. 이 접근법을 사용하면 미반응 시약의 축적과 기타 이점을 피할 수 있었습니다. 그 결과 기존 배치 반응에 비해 부산물이 감소하고 수율이 높아지며 확장성이 향상되고 안전성이 향상되었습니다.
열량계가 장착된 EasyMax를 사용하여 합성의 각 단계에 대한 임계 온도 매개변수를 평가했습니다. 결과는 반응 용액에 트리플루오로아세트산과 프로필포스폰산 무수물을 도입하면 50°C의 발열을 유발하는 것으로 나타났습니다. 트리에틸아민과 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하면 50°C 이상의 발열이 발생했습니다. 결과적으로 배치 방법이 문제가 될 것이 분명했으며 연속 흐름 접근 방식의 타당성과 사용을 뒷받침했습니다.
Lara Amini-Rentsch, Ennio Vanoli, Sylvia Richard-Bildstein, Roger Marti, Gianvito Vilé, "약물 발견 및 의약품 제조를 위한 트리플루오로메틸화 N-융합 헤테로사이클을 제조하는 새롭고 효율적인 연속 흐름 경로", Ind. Eng. Chem. Res. 2019, 58, 24, 10164-10171.
Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez 및 Ryan D. Baxter, "보호되지 않은 아미노산을 라디칼 전구체로 사용하는 라디칼 C-H 불소화", Org. Lett. 2017, 19, 11, 2949-2952.
저자는 라디칼 생성 과정에서 보호되지 않은 아미노산을 사용하여 벤질산 C-H의 불소화를 보고합니다. 은 촉매와 Selectafluor[1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로붕산염)]를 사용하여 보호되지 않은 아미노산의 산화적 탈카르복실화는 α-아미노알킬 라디칼을 생성합니다. Selectafluor는 친전자성 불소의 공급원을 제공합니다.
ReactIR 측정은 라디칼 불소화의 메커니즘에 대한 증거를 제공했습니다. 질산은을 첨가했을 때 Selectfluor 농도의 변화는 관찰되지 않았지만 글리신을 첨가했을 때 Selectfluor 농도는 빠르게 감소했습니다. 그 결과, 글리신은 Ag(I)와 Selectafluor 사이의 반응에 중요한 것으로 나타났고, 이로 인해 연구자들은 Selectfluor를 사용하여 보호되지 않은 아미노산의 탈카르복실화를 위한 Ag(I)/Ag(II) 촉매 사이클을 가정하게 되었습니다. 그들은 보호되지 않은 아미노산의 배위가 Ag(I)의 산화 전위를 낮추어 온화한 조건에서 산화가 일어날 수 있다고 말합니다.
Lara Amini-Rentsch, Ennio Vanoli, Sylvia Richard-Bildstein, Roger Marti, Gianvito Vilé, "약물 발견 및 의약품 제조를 위한 트리플루오로메틸화 N-융합 헤테로사이클을 제조하는 새롭고 효율적인 연속 흐름 경로", Ind. Eng. Chem. Res. 2019, 58, 24, 10164-10171.
저자는 트리플루오로메틸화 N-융합 헤테로사이클을 합성하기 위한 연속 유로의 개발을 보고합니다. 그들은 반응과 관련된 안전 문제가 산/염기 투여의 발열성을 제어하는 데 도움이 되는 플러그 플로우 반응기 설계를 사용하여 완화되었다고 말합니다. 이 접근법을 사용하면 미반응 시약의 축적과 기타 이점을 피할 수 있었습니다. 그 결과 기존 배치 반응에 비해 부산물이 감소하고 수율이 높아지며 확장성이 향상되고 안전성이 향상되었습니다.
열량계가 장착된 EasyMax를 사용하여 합성의 각 단계에 대한 임계 온도 매개변수를 평가했습니다. 그 결과 반응 용액에 트리플루오로아세트산과 프로필포스폰산 무수물을 도입하면 50 °C의 발열이 발생하였다. 트리에틸아민과 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하면 50 °C 이상의 발열이 발생했습니다. 결과적으로 배치 방법이 문제가 될 것이 분명했으며 연속 흐름 접근 방식의 타당성과 사용을 뒷받침했습니다.