시험 설계(DoE)는 최적의 값을 위해 반응 공간을 스크리닝하는 목표와 동시에 다양한 요소의 변화를 허용하는 반응 및 공정 최적화에 대한 통계적 접근법입니다.
화학 개발에서 시험 설계(DoE)는 적은 수의 실험에서 많은 수의 반응 파라미터를 평가할 수 있기 때문에 반응 최적화를 가속화하기 위한 기준 분석법이 되었습니다. 지난 몇 년 동안, DoE는 R&D 및 제조에서 품질 중심 설계(QbD) 구현에 사용되었습니다. 제약 QbD에서 제품 및 공정 이해는 제조된 제품의 품질 보장에 중요합니다.
오늘날 빠르게 변화하는 제약, 농화학 및 정밀화학 분야에서는 개발 기간을 단축해야 한다는 압박이 커지면서 보다 효율적인 연구 방법론으로의 전환이 요구됩니다. 이 백서에서는 데이터가 풍부한 실험(DRE)과 동역학 모델링의 통합이 이러한 일정에 맞추는 데 필요한 심층적인 공정 이해를 어떻게 제공하는지 살펴봅니다. 고밀도 데이터를 활용하면 연구자는 워크플로를 간소화하고 공정 안전성을 향상시키며, 스케일업 과정 전반에서 지속가능성을 확보할 수 있습니다.
화학 개발에서의 시험 설계(DoE) 배치의 장점은 수율, 선택도, 최적값에 도달하는 불순물 수치 같은 제품 속성 또는 "응답" 조건을 명확히 하기 위해 온도, 원료, 농도와 같은 여러 입력 파라미터 또는 "요소"를 동시에 평가할 수 있다는 것입니다.
DoE 연구는 일반적으로 많은 실험 반복이 필요하지 않으므로, DoE는 다음 결과를 얻을 수 있습니다.
시험 설계(DoE)에서 관심 요소는 최저값에서 최고값에 이르기까지 체계적으로 변화하며 모든 요소 조합은 동일한 실험 세트에서 수행됩니다.
두 가지 수준의 3요소 DoE(오른쪽 그래프 참조)에서, 값은 모서리가 8개의 테스트 조건을 표시하는 큐브로 표시될 수 있습니다. 전체 요소 설계에서, 결과 테스트 조건은 8가지 결과를 이끌어내는 23 = 8 테스트 조건에 따라 계산됩니다.
오른쪽의 예는 8가지 테스트 결과와 잠재적으로 하나의 최적값(예: 빨간색으로 강조 표시된 데이터)을 이끄는 전체 요소 설계 DoE의 개략적인 예를 보여줍니다.
시험 설계(DoE)연구 결과로부터 얻은 데이터는 요소와 측정된 응답 간의 관계를 가장 잘 설명하는 수학 함수를 만드는 데 사용됩니다. 이 방정식은 응답이 요소의 변화에 반응하는 방식에 따라 1차, 2차 또는 더 높은 차수가 될 수 있습니다.
수학적 모델은 γ=응답(예: 수율), xn=입력 요소, βn=함수 계수를 활용합니다.
응답(y)은 하나 또는 두 개의 입력 변수(x)에 대해 그래프로 표현되어 2차원 또는 3차원의 소위 응답 표면을 구성할 수 있습니다.
합성 반응을 최적화하는 목적은 함수의 최대값(최적값)을 찾아내어 원하는 최상의 결과를 얻는 것입니다. 응답 표면 방법(RSM)은 시험 설계(DoE)에 의해 생성된 데이터를 활용하고 3가지 요소(온도, 시작 물질 및 촉매 투여량)에 대한 응답의 의존성(수율)을 시각적으로 묘사합니다. 그래프 예를 참조하십시오. RSM은 반응 최적 지점 부근에서 보다 정밀하게 곡률을 모델링하는 데 유용합니다. 공정 화학자는 공정을 더 깊이 이해하고 공정 조건이 수율 증가 또는 비용 최적화와 같은 하나 이상의 목표를 충족시키는 구역을 식별할 수 있습니다.
RSM을 사용하면 적은 수의 실험으로 대량의 정보를 생성할 수 있으며 반응과 공정 최적화를 보다 짧은 시간에 완료할 수 있습니다.
시험 설계(DoE)에 대한 실험 설계의 핵심 요구사항은 시스템 신뢰성과 재현성을 확립하는 것입니다. 이는 측정 오류의 위험을 최소화하고 재현 가능한 조건을 보장하기 위해 모든 파라미터를 정밀하게 제어함으로써 성취됩니다. 화학 합성에서, 실험 설정은 파라미터 측정을 보장해야 하며 온도, 교반, 샘플링 및 물질 분주가 정확하고 실험 재현성이 높도록 제어해야 합니다.
또한 선택된 시험 설계(DoE) 요소는 실험 결과에 가장 큰 영향을 미치는 파라미터를 나타내야 합니다. 가장 낮은 값에서 가장 높은 값까지의 파라미터 범위는 현실적이어야 하며 DoE에서 설계 공간 외부의 외삽이 허용되지 않으므로 가능한 가장 넓은 범위를 부담해야 합니다.
이 그림에서, EasyMax 화학 합성 반응기는 설정 온도를 정확하게 따르는 반면 제어하기 어려운 둥근 바닥 플라스크는 최소 및 최대 사이에서 약 27 °K의 제어 변화를 보여줍니다.
자동화된 화학 합성 반응기는 보다 나은 결과를 제공하여 실험 설계의 보다 정확한 연구를 이끕니다.
품질 시험 설계(DoE) 연구를 수행하기 위해, 둥근 바닥 플라스크를 포함하는 수동 합성 장비에는 잠재적인 한계가 있습니다:
Caron, Stéphane 및 Nicholas M. Thomson의 허락을 받아 복제된 이미지. "제약 공정 화학: 풍부한 데이터를 가진 현대적 실험 환경으로의 진화." 유기화학 저널 80.6 (2015): 2943-2958. Copyright 2015 American Chemical Society."
펩타이드는 가능성 있는 수많은 부반응을 거쳐 여러 단계를 통해 합성된 분자 집합체입니다. 이런 공정이 효율적으로 작동되도록 하기 위해 모든 단계가 최적화되어 최소 98%의 수율이 달성되어야 합니다.
시험 설계(DoE) 연구의 목표는 온도, 용매 첨가, 물 및 펩타이드 농도와 같은 4가지 공정 파라미터의 체계적인 변화에 의해 제품 수율을 최적화하는 것이었습니다.
이 연구는 실험 조건의 제어뿐만 아니라 가열, 냉각 및 반응물 첨가와 같은 시험 설계(DoE) 요소의 재현 가능한 변화 및 제어의 중요성을 보여줍니다(예: 반응물의 일관된 혼합을 통해).
높은 수준의 신뢰성과 반복성으로 시험 설계(DoE)에서 여러 세트의 반응 파라미터를 측정하고 제어하는 데 있어서, 화학 합성 반응기는 결정적인 장점이 있습니다.
두 가지 이상의 요소를 가진 수동 시험 설계(DoE) 연구는 긴 반응 시간 동안 모든 매개 변수를 동시에 모니터링해야 하므로 상당한 실험 노력이 필요합니다. 화학 합성 반응기는 모든 파라미터의 정밀한 제어를 돕고, 동시에 향후 데이터 프로세싱을 위해 기록되고 쉽게 검색할 수 있는 품질 시험 설계(DoE) 결과를 얻습니다. 또한 iControl 소프트웨어를 통해 계획된 반응 방식이 시험 설계(DoE) 프로토콜에 따라 개별 요소를 적시에 조절하고 후속 실험에서 쉽게 재사용할 수 있도록 보장합니다.
EasyMax 화학 합성 반응기를 사용하여 모든 과학자들은 새로운 합성 경로의 빠른 발견을 위한 시험 설계(DoE) 연구에 적합한 더 넓은 어플리케이션 범위에서 무인 실험을 수행할 수 있습니다.
EasyMax 화학 합성 반응기는 과학자들이 여러 공정파라미터를 동시에 빠르게 탐색하여 시험 설계(DoE) 연구를 위한 완벽한 도구로 만드는 데 도움이 됩니다. 고유한 기능 및 어플리케이션 세트가 제공됩니다.
장비로 인해 실험 가능성이 제한되면 혁신은 어렵습니다. 화학 물질 합성 실험의 복잡성은 매일 증가합니다. 이 백서에서는 화학 실험자가 혁신적인 기법으로 어떻게 대응하고 있는지에 대해 논의합니다.
백서 “현대실 합성 실험실: 화학 실험자를 위한 새로운 작업 공간”을 다운로드하여 실험실 디지털화 기능과 함께 결합된 스마트 합성 도구를 통해 어떻게 화학 개발을 변형할 수 있는지 알아보십시오.
