리튬화 및 유기 리튬 반응

리튬화는 유기 분자 내에서 리튬 원자가 수소 원자를 대체하는 과정을 의미합니다. 그 결과 생성되는 분자는 유기 리튬 화합물이라고 부릅니다. C-Li 결합은 극성이 높으며, 탄소 원자는 전자가 풍부하므로 유기 리튬 화합물은 염기성과 친핵성이 강합니다. 그 결과 리튬화 및 유기 리튬 반응은 유기 합성에서 가장 중요한 반응 중 하나이며 복합 분자 합성(예: C-C 결합 형성)에 유용합니다. 

유기 리튬 시약은 리튬-할로겐 교환, 오르소 금속화에 사용되며, 붕소 시약과 같은 다른 친핵성 유기 금속을 생산하는 데 사용됩니다. 유기 리튬 시약 자체는 할로겐-금속 교환, 유기 할로겐화물의 리튬화 또는 알킬 또는 아릴 분자의 탈양성자화 등을 통해 생성됩니다. 

유기 리튬 화합물은 광범위한 반응성을 가지나, 모두 수분 및 산소에 민감하며, t-부틸리튬과 같은 일부 경우에는 자연 발화성이 있습니다. 유기 리튬 시약의 구조는 상당히 다양하고, 반응성 및 반응 메커니즘과 구조 간의 관계는 특정 유기 리튬 시약, 그리고 용매 및 온도와 같은 변수에 크게 의존합니다. 유기 리튬 화합물은 전자 결핍으로 간주되는 화합물 분류에 속하기 때문에 일반적으로 용액 내에서 집합체 및 폴리머를 형성합니다.

그 예로, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)는 일반적으로 사용되는 시약으로서 그 구조는 용매 및 온도에 의존적입니다. 극성이 높고, 구조적으로 용액의 유형에 의존하는 집합체를 형성합니다. LDA는 테트라히드로푸란에서는 용매화된 이량체이지만, 무극성 용매 내에서는 온도 의존적인 올리고머(즉, 삼량체, 사량체, 오량체 등)를 형성합니다. 또 다른 예로, t-부틸리튬은 쿠반과 유사한 구조의 삼량체로 존재합니다.

유기 리튬 시약의 민감한 특성으로 인해(공기, 수분 및/또는 온도에 민감), 이러한 유형의 시약을 포함한 반응을 특성화하는 것은 오프라인 분석법으로는 어렵습니다. 실시간, 직접 취부식(In-situ) FTIR 분광법은 밀폐된 반응기 환경과 온도를 유지하는 동시에 반응 메커니즘(개시, 중간 생성물, 종말점 및 전체 반응 역학)을 직접 추적 및 모니터링할 수 있는 방법을 제공합니다. 

유기 리튬 시약(RLi)을 일반적으로 강염기성으로서, 대부분의 탄화수소 화합물을 탈양자화할 수 있습니다. 이러한 역할을 할 때 이 시약은 리튬 아미드 또는 그리냐르 시약보다 반응성이 강합니다. 뛰어난 염기도 덕분에 이 시약은 가장 중요한 시약 중 하나이며 유기 합성 및 무기 합성 모두에서 널리 사용됩니다. 유기 리튬 시약은 알데히드, 케톤, 에스테르 알코올, 아민, 방향족 및 지방족 탄화수소와 같은 약산을 쉽게 탈양자화할 수 있습니다. N-부틸리튬은 탄성중합체 중합을 시작하는 데 일반적으로 사용됩니다. 탄소 원자와 결합을 형성할 때 유기 리튬 시약은 구핵원자 역할을 합니다. 예를 들어, 알데히드 및 케톤 내에서 친전자성 카르보닐기와 유기 리튬 시약이 반응하면 C-C 결합이 형성됩니다. 특정 유기 리튬 복합체는 위치 선택적, 부분입체 선택적 및 이성질체 선택적 화합물을 합성하기 위한 치환을 유도하는 데 탁월합니다.

그 예로, 반응성과 관련하여 지방족 탄화수소 치환이 증가하면 산성이 감소하므로 터트-부틸리튬은 메틸리튬보다 훨씬 염기성이 강합니다. 일반적으로 사용되는 이 유기 리튬 시약들의 염기도는 다음과 같습니다: 페닐리튬 < 메틸리튬 < n-부틸리튬 < s-부틸리튬 < t-부틸리튬. 알킬리튬 화합물의 염기도는 다른 분자의 존재에 영향을 받습니다. 예를 들어 n-부틸리튬은 방향족 화합물을 탈양성자하기에 충분할 정도의 염기성이 아닌 반면, 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)을 첨가하면 염기도가 증가하여 리튬화된 아렌을 형성합니다.

리튬 금속은 강한 환원 시약이며, 유기 할로겐화물과 반응하여 단순하지만 널리 사용되는 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 화합물을 형성합니다.

리튬화 반응이 너무 느리거나 선택적이기 않을 경우 리튬-금속 교환 반응이 사용됩니다. 이 금속 교환은 신속하게 발생하며, 덜 안정적인 유기 리튬 시약이 생성되는 경우가 많기 때문에 저온에서 수행됩니다. 이 교환 반응은 아릴 리튬 화합물의 합성에 특히 효과적입니다.

기질 화합물이 산성 수소인 경우 리튬화는 유기 리튬 시약을 만드는 효과적인 방법입니다. 이 반응은 기본적으로 산-염기 유형의 반응입니다. n-BuLi 또는 더 높은 염기도의 알킬 리튬인 s-BuLi 및 t-BuLi를 사용하여 리튬화를 통해 광범위한 기능화 유기 리튬 시약을 합성할 수 있습니다. 

Cornell 대학교의 연구자들은* LDA 매개 에스테르-에놀화 반응을 조사하여 리튬화를 위한  ReactIR 의 사용을 처음으로 입증했습니다. 유기 리튬 반응은 저온에서 실행되는 경우가 많으며 공기 및 수분에 민감하기 때문에, ReactIR을 통한 직접 취부식((In-situ) FTIR 측정은 이 중요한 분류의 반응을 연구하는 데 특히 유용함을 증명했습니다. 지난 20년 동안 수많은 논문들이 리튬화 및 기타 유기 리튬 반응을 조사하기 위해 이 기술을 계속 사용한 것으로 나타났습니다.

저온 화학 반응기 를 사용하면 최하 -90°C의 온도에서 반응을 수행할 수 있습니다. EasyMax LT는 저온 유기 리튬 화학을 위한 반응 변수의 자동, 무인 제어를 가능하게 합니다. ReactIR과 EasyMax LT의 조합은 유기 리튬 및 기타 상온 이하 반응의 조사에 있어서 매우 귀중한 화학 워크스테이션을 제공합니다. 

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanism of Lithium Diisopropylamide-Mediated Ester Deprotonation: The Role of Disolvated Monomers. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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매우 반응성이 높은 유기 리튬 반응물은 합성 화학 전문가들이 복합 분자를 설계할 수 있는 기회를 제공합니다. 그러나 이 유기 금속 반응의 결과는 경로에 영향을 미쳐 수율 및 선택성에도 영향을 미치는 반응 파라미터에 민감합니다. 따라서 합성 반응을 원하는 경로로 이끌기 위해서는 정밀한 반응 파라미터 제어가 필요합니다.

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Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

연구자들은 중간 생성 화합물의 개발을 위한 리튬화/요오드화 공정을 개발했습니다. 반응 변수의 주의 깊은 제어가 필요했기 때문에 연속 유동 화학이 C-H 금속화에 사용되었습니다. 연구자들은 페닐 리튬이 스크리닝 실험에서 3-요오드 산물의 만족스러운 수율을 제공했으나 스케일업 시에는 원치 않은 부산물이 생성되고 산물 수율이 감소함을 발견했습니다. 이러한 이유로 그들은 리튬화 시약으로 두 가지의 위치 이성질체성 종을 형성하는 LDA를 사용했습니다. ReactIR를 통한 이 두 이성질체의 상호 변환에 대한 추적 기능 덕분에 반응 변수의 최적 설정을 파악하여 열역학적으로 바람직한 3-Li 종을 형성할 수 있었습니다. 이러한 통찰을 통해 매우 선택적이고 효율적이며 더 큰 규모의 공정 개발이 가능했습니다. 

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

연구자들은 케톤 에놀화 및 토실화를 통해 4-치환된 비고리형 올레핀의 합성을 조사하기 위한 ReactIR의 사용을 보고합니다. 형성된 소량의 바람직하지 않은 이성질체에 영향을 미친 변수 중 하나는 에놀화 공정에 사용된 염기였습니다. 조사된 염기에는 리튬 터트-부톡사이드가 포함되었으며 에놀레이트 중간 생성물의 형성 속도와 토실레이트 산물과의 관계가 특성 규명되었습니다.

에놀화 과정 중 케톤 소모를 수량화하기 위해, 케톤 카르보닐 손실 피크의 추적에 기반한 단변량 모델링이 사용되었습니다. ReactIR 데이터 및 오프라인 HPLC 측정의 PLS 모델링을 통해, 4-치환된 비닐 술폰 입체 이성질체의 혼합물 내 소량의 입체 이성질체를 정량할 수 있었습니다. 이 방법은 다양한 반응 조건의 함수로서 이 이성질체의 양을 측정하기 위한 추가 반응 분석의 기초를 마련했습니다. 

• St-Jean, F., Piechowicz, K. A., Sirois, L. E., Angelaud, R., & Gosselin, F. (2018). Study of a Competing Hydrodefluorination Reaction During the Directed ortho-Lithiation/Borylation of 2-Fluorobenzaldehyde. Organometallics, 38(1), 119–128. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00730
• Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A., & Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
• Fath, V., Szmais, S., Lau, P., Kockmann, N., & Röder, T. (2019). Model-Based Scale-Up Predictions: From Micro- to Millireactors Using Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 23(9), 2020–2030. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00265
• Leonard, D. J., Ward, J. W., & Clayden, J. (2018). Asymmetric α-arylation of amino acids. Nature, 562(7725), 105–109. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0553-9
• Talk, R. A., El-Tunsi, A., Robertson, C. C., & Coldham, I. (2019). Regioselective Lithiation and Electrophilic Quenching of N-Boc-3-phenyltetrahydroisoquinoline. European Journal of Organic Chemistry, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
• Aeyad, T., Jones, C. G., & Coldham, I. (2018). Preparation of Substituted Tetrahydro-1-benzazepines by Lithiation-Trapping. European Journal of Organic Chemistry, 2018(38), 5289–5296. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800868
• Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M., & Coldham, I. (2018). Synthesis and kinetic resolution of substituted tetrahydroquinolines by lithiation then electrophilic quench. Chemical Science, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f