녹색 화학의 실시간 분석

과제: 친환경적이고 저렴한 시약인 산소 를 사용하여 보다 효율적이고 안전한 케톤 산화 반응을 개발합니다.

산소를 산화제로 사용하는 것은 환경적으로 매력적이지만 반응기 헤드스페이스에서 용매 증기가 연소될 가능성이 있기 때문에 배치로 수행할 경우 안전 위험이 있습니다. 파바 등. 알. 항종양 API 합성에서 케톤 중간체의 호기성 산화에 대한 연속 흐름 접근 방식을 개념화하고 개발하여 이러한 위험을 효과적으로 완화AZD4635. DMSO 용매 중 아세테이트 구리 촉매에 의해 케톤 산화를 촉진하고 반응기 온도, 촉매 부하 및 가스 유량의 영향을 조사했습니다. ReactIR 을 통해 얻은 데이터는 온도와 변환 사이의 관계에 대한 주요 통찰력을 제공하여 반응 온도를 쉽게 최적화할 수 있었습니다. 최적화된 연속 흐름을 구현하면 전체 API 합성이 3단계(배치 5단계와 반대)로 줄어들어 더 안전하고 친환경적이며 경제적인 공정이 가능해졌습니다.

"농도를 변경한 후 반응 온도를 다시 최적화했습니다. 실시간 분석 데이터를 얻 기 위해 연속 흐름 설정의 출구에 통합된 플로우 셀이 장착된 메틀러 토레도 ReactIR 15 기기 를 구현 했습니다. 셀의 산소 기포로 인한 배경 소음을 줄이기 위해 반응기 출구와 플로우 셀 사이에 멤브레인 분리기가 도입되었습니다. 3[케톤] 및 4[산화 생성물]에 대한 IR 스펙트럼은 각각 1689 ^cm-1 및 1675, 1693 ^cm-1에서 서로 다른 흡수 대역을 나타냈습니다. 따라서 상대 전환을 실시간으로 모니터링할 수 있었고, 온도를 변화시킴으로써 120°C에서 산화가 우수한 전환으로 진행되는 반면, 온도가 낮을수록 전환이 불완전하다는 것을 발견했습니다."

파바, E., 칼슨, S., 존스, MD (2022). 연속 공정에서 산소를 1차 산화제로 사용: AZD4635 을 위한 효율적인 경로 개발에 적용: 유기 공정 연구 및 개발, 26(4), 1048–1053. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00279

과제: 로듐 및 이리듐 복합체를 촉매로 사용하여 불소화 화합물을 합성하기 위한 보다 지속 가능한 화학적 방법을 개발합니다. 반응 시간을 측정하고 불소화 속도에 대한 아릴 치환의 영향을 결정합니다.

제약 산업은 불소화 화합물을 합성하기 위한 청정 촉매 방법론 개발에 대한 전략적 관심이 높아졌습니다. 2020년에는 FDA가 승인한 모든 저분자 의약품의 37%가 최소 하나의 불소 부분을 함유하고 있었는데, 이는 2011년에서 2020년 사이의 26%에서 눈에 띄게 증가한 수치입니다. 그러나 일반적인 기존 합성 방법에서는 반응성이 높은 불소화 시약을 사용해야 하는 경우가 많습니다. 연구원들은 촉매 불소화에 대한 최근 발견된 유기 금속 복합체의 활성을 평가하고 [(η^5,κ₂C-C₅Me₄CH₂C₆F₅CH₂NC₃H₂NMe)-RhCl]을 사용하여 불소 공여체로서 다양한 아실 클로라이드의 불소화를 촉매하기 위한 효율적인 프로토콜을 개발했습니다. 개발된 프로토콜은 1시간 만에 우수한 수율(94%)을 달성했으며 촉매의 회수를 가능하게 하여 합성의 원자 경제성을 더욱 높였습니다. In-situ FTIR (ReactIR) 측정은 기질에서 생성물로의 깨끗한 전환을 검증했을 뿐만 아니라 새로운 Rh-F 결합 형성과 관련된 메커니즘을 제안한 계산 조사에 필요한 풍부한 시간 경과 데이터를 제공했습니다.

모건, PJ, 손더스, GC, 맥그리거, SA, Marr, AC & 및 라이센스, P. (2022). 시클로메탈화 로듐 복합체에 의해 촉매되는 친핵성 불소화. 유기 금속학, 41, 883-891. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.2c00052

과제: 전기화학 기반 합성을 사용하여 오피오이드 길항제 분자에 대한 보다 친환경적인 합성 경로를 개발합니다. N-CH₃ 그룹이 최소로 산화되는 메커니즘에 대한 통찰력을 얻으십시오.

오피오이드 약물 과다 복용을 역전시킬 수 있는 생명을 구하는 약물에 대한 수요가 증가함에 따라 가격이 크게 상승했습니다. 보다 효율적인 합성 경로를 통해 생산 비용을 절감하기 위한 최근 연구는 많은 오피오이드 길항제의 제조에서 가장 어려운 단계인 14-하이드록시모르피난 전구체의 선택적 N-탈메틸화에 초점을 맞추고 있습니다. 대규모 로 N-탈메틸화는 시아노겐 브롬화물 또는 클로로포름산염과 같은 화학량론적 양의 유해 화학 물질로 수행됩니다. 연구원들은 3차 아민의 2전자 양극 산화를 기반으로 N-탈메틸화 단계를 위한 촉매 및 시약이 없는 전기화학적 방법을 개발하여 훨씬 더 지속 가능하고 저렴한 접근 방식을 제공했습니다. 실온에서 분리되지 않은 셀에서 옥시코돈의 전기분해를 모델로 하여 초기 반응 조건 스크리닝을 수행하였다. LiClO₄ 를 지지 전해질로 하는 아세토니트릴의 흑연 양극과 스테인리스강 음극을 사용하여 매우 우수한 선택성으로 옥사졸리딘으로 29% 전환되었습니다. In-situ FTIR 은 이미늄 이온의 실시간 모니터링을 제공하여 전기화학적 옥사졸리진화 및 데메틸화 O,N에 대한 제안된 메커니즘으로 이어졌습니다.-몇 가지 중요한 오피오이드 전구체의 아실 전달. 개발된 프로토콜은 유동 전기분해 셀로 전송되어 확장이 가능했습니다.

“… 적외선 분광법에 의한 이미늄 이온의 직접 관찰도 다시 "양이온 풀" 방법론을 사용하여 시도되었습니다. 이 경우 FTIR 프로브 를 분할된 셀의 양극 챔버에 담갔습니다. 케톤기가 알코올로 환원된 옥시코돈 유도체 6-옥시오돌을 IR에서 카르보닐 신호의 간섭을 제거하기 위한 기질로 사용되었습니다. 다행스럽게도 전기분해 하에서 약한 피크가 나타났습니다. 1657 ^cm-1 이는 중간체의 C═N 스트레치에 기인할 수 있습니다. 관찰된 약한 신호는 이미늄 양이온이 -45°C에서 충분히 안정적이지 않다는 가설을 뒷받침했습니다."  

글로츠, G., 카페, CO, &; 칸틸로, D. (2020). 14-하이드록시 모르피난의 전기화학적 N-탈메틸화: 오피오이드 길항제에 대한 지속 가능한 접근. 유기적 편지, 22(17), 6891–6896. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02424

과제: 거울상 이성질체 순수 헥세노에이트를 합성하기 위한 친환경적이고 견고하며 매우 효율적인 공정을 개발합니다.

거울상 이성질체적으로 순수한(3R)-3-하이드록실-5-헥세노에이트(1)는 다양한 제약 화합물의 합성에서 중요한 키랄 중간체입니다. 화학적 방법을 기반으로 한 (1)에 접근하기 위한 합성 전략은 생산성 및 지속 가능성과 관련된 심각한 단점을 안고 있습니다. 생체촉매는 지속 가능한 대안을 제공합니다. 돌연변이 KRED(즉, KRED-06)와 락토바실러스 케피어 알코올 탈수소효소(LkADH)로 구성된 이중 효소 시스템은 제자리 보조 인자 재활용과 결합되어 우수한 수율과 거울상 선택성을 제공하지만(1), 산업적 적용에 대한 실질적인 문제는 남아 있습니다.

이러한 문제를 해결하기 위해 연구원들은 (1) 포획을 통해 KRED/LkADH를 폴리비닐 알코올(PVA) 담체에 공동 고정화하고 인라인 미세유체 액체-액체 추출 및 막 분리 장치가 있는 관형 반응기에 적재하여 (1)을 생산하는 녹색 연속 흐름 공정 을 개발했습니다. 다양한 담체를 테스트한 결과 PVA가 기계적 및 물리적 안정성뿐만 아니라 가장 높은 촉매 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 후속 신속한 최적화는 인라인 FTIR 및 GC-MS 분석을 활용했습니다 . ReactIR 을 사용하여 반응 스트림이 유동 반응기를 빠져나온 후 정상 상태에 도달하고 유동 반응기 내부에 이상적인 플러그 흐름이 형성되었음을 확인하여 반응 용액이 충전된 KRED/LkADH@PVA를 통해 흐르는 동안 잘 분포되어 있음을 확인했습니다.

"인라인 FTIR 모니터링 및 GC-MS 분석을 활용하여 신속한 흐름 반응 최적화가 수행되었습니다. 모델 기판을 사용한 연속 흐름 합성은 해당 배치 반응과 비교하여 현저한 공정 강화를 허용할 수 있습니다. 이 작업의 결과는 KRED/LkADH@PVA의 견고성과 유용성을 강조할 뿐만 아니라 대규모로 쉽게 실현할 수 있는 거울상 이성질체 순수(3R)-하이드록실-5-헥세노에이트의 고효율 생산을 위한 보다 친환경적이고 지속 가능한 연속 흐름 공정 을 제공합니다.

Hu, C., Huang, Z., Jiang, M., Tao, Y., Li, Z., Wu, X., Cheng, D., &; Chen, F. (2021). (3R)-3-하이드록실-5-헥세노에이트와 공동 고정화 케토레덕타제 및 락토바실러스 케피어 탈수소효소의 연속 흐름 비대칭 합성, 친환경 인라인 미세유체 액체-액체 추출기 및 멤브레인 분리기 통합. ACS 지속 가능한 화학 및 공학, 9(27), 8990–9000. https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.1c01419

과제: 유기하라이드의 메틸화에 사용되는 가혹한 반응 조건과 공격적인 시약을 제거하기 위해 니켈/광산화환원 촉매에서 트리메틸 오르토포름산염을 메틸 공급원으로 사용하는 새로운 접근법이 개발되었습니다. 

유기 할라이드의 메틸화에 대한 이 새로운 접근 방식은 일반적인 유기 시약인 트리메틸 오르토포름산염을 메틸기의 공급원으로 사용하여 공격적이거나 독성이 강한 화학 물질 없이 비교적 온화한 조건에서 수행할 수 있으며 녹색 화학의 목표와 일치합니다. ReactIR 및 NMR은 반응을 위한 ß-절단 메커니즘을 지원합니다.

반응의 범위를 철저히 조사한 후 in-situ FTIR을 통해 반응의 메커니즘을 조사했습니다. 반응을 추적한 결과 디메틸 카보네이트와 4'-메틸아세토페논이 4'-클로로아세토페논 출발 물질로부터 1:1 비율로 생성되는 것으로 나타났습니다. 정량적 13C NMR은 또한 생성물의 형성이 1:1 비율로 이루어지는 것으로 나타났습니다. IR 및 NMR 실험은 전반적인 비0차 동역학을 나타내는 것으로 간주되었습니다. 화학량론적 양의 디메틸 카보네이트 부산물의 형성은 ß-절단 메커니즘과 일치합니다.

카리오필리스, SK, 쉴즈, BJ, 테클 스미스, MA, 자쿠토, MJ, &; 도일, AG (2020). 트리메틸 오르토포르메산염을 메틸 라디칼 공급원으로 사용하는 (헤테로)아릴 클로라이드의 니켈/광산화환원 촉매 메틸화. 미국 화학 학회 저널, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805

실시간 분석은 공정 스트림에 직접 배치할 수 있는 최신 프로브 기반 기술을 사용하여 반응 중 물질의 분석 프로파일링을 가능하게 합니다. 실시간 분석 기술의 몇 가지 예는 다음과 같습니다.

• 반응 추세와 프로파일을 실시간으로 측정하여 반응 진행을 모니터링하고 동역학, 메커니즘, 경로, 다형체 전이 및 공정 성능에 대한 반응 변수의 영향에 대한 매우 구체적인 정보를 제공하는 현장 FTIR 및 라만 분광법
• 공정에 자연적으로 존재하는 입자를 지속적으로 측정하는 인라인 입자 크기 분석기는 입자 및 액적 시스템을 실시간으로 이해, 최적화 및 제어하는 능력을 크게 향상시켰습니다
• 자동 반응 샘플링 시스템은 HPLC 또는 NMR과 같은 대표적인 샘플을 캡처하여 반응 경로, 동역학, 중간체 및 불순물 프로파일을 이해합니다