알킬화 반응 (alkylation reactions)

알킬화는 첨가 또는 치환을 통해 유기 기질 분자에 알킬기가 결합하는 화학 공정입니다. 알킬기는 수소 원자가 없는 알칸 분자입니다. 예를 들어 메틸기는 가장 단순한 알킬기로, 메탄에서 수소 원자가 제거된 것입니다. 알킬기는 탄소 양이온,  탄소 음이온, 라디칼 또는 카르빈과 같은 분자로 치환되거나 첨가됩니다. 알킬기는 기질 분자에 있는 탄소, 질소 및 산소 원자 등의 많은 원자에 결합할 수 있습니다. 알킬화제의 일반적인 유형으로는 올레핀, 알코올, 할로겐 황산염 및 다양한 질소가 있으며 이는 알킬기가 분자에 선택적으로 결합하게 하여 알킬화를 촉진시키는 화합물을 포함합니다. 알킬화는 종종 촉매를 필요로 합니다. 일반적인 알킬화 촉매는 HF 또는 H₂SO₄와 같은 산입니다. 특정 공정에서 제올라이트 또는 루이스산이 알킬화 촉매로 사용됩니다.

알킬화란 알킬기를 기질 분자에 첨가하는 공정으로, 여러 Application에서 중요한 역할을 합니다.

• 유기 화학에서 알킬화 반응은 일반적입니다. 가장 빈번하게 사용되는 알킬화 반응 중 하나는 Friedel-Crafts가 있습니다. 이 반응에 AlCl₃와 같은 루이스산 촉매가 작용하면 알킬 할로겐화물 및 아릴 화합물이 치환된 방향족 고리 구조를 형성합니다.
  
• 가솔린을 제조하는 데 있어 알킬화는 높은 옥탄 생성물을 생성하기 위해 이소파라핀과 저분자량의 알켄을 알킬레이트로 전환하는 데에 사용됩니다.
  
• 의료 분야에서 암 치료의 한 종류는 DNA를 메틸화시키는 항종양제를 알킬화하여 암세포의 손상을 일으키고 암세포의 증식을 저해합니다.  

정유 산업에서 알킬화 장치는 거대한 화학 반응 용기이자 관련 기술입니다. 알킬화 공정 중에 프로필렌, 부틸렌 및 이소부탄으로부터 알킬레이트가 생성됩니다(즉, 올레핀을 알킬화하여 장쇄 분지쇄의 탄화수소를 형성). 알킬레이트는 가솔린과 혼합된 고옥탄가 탄화수소의 혼합물로, 성능과 구동성을 향상시킵니다. 반응에 대한 기체 공급 원료는 석유 정제 공정(즉, 기체는 재생됨)에서 발생합니다. 알킬화 장치에서 반응성 기체에 압력을 가하여 액화시켜서 HF 또는 H₂SO₄ 중 어느 하나인 산 촉매와 혼합됩니다. 다른 알킬화 공정에서는 고체 제올라이트가 촉매로 사용됩니다. 촉매의 목적은 저온과 저압 모두에서 알킬화를 수행하는 데에 있으며, 사용된 촉매의 종류에 따라 반응물의 비율을 조절합니다. 이 반응의 생성물은 산성 액체 촉매를 바닥으로 침전시키는 분리된 장치로 보내어 분리시키고 다시 알킬화 반응기로 보내어 재생시킵니다. 그 다음 가성 물질로 처리하여 남은 산을 중화시킨 후 탄화수소 상층을 분류 장치로 보내어 프로판, 부탄 및 알킬레이트를 포함하는 다른 생성 구성분을 분리합니다. 

온도, 압력, 교반 및 부탄/올레핀 비율을 포함하는 알킬화 장치의 작동 조건은 매우 중요합니다. 이 뿐만 아니라 공급원료(프로필렌, 부텐, i 부펜 및 펜텐)에 함유된 올레핀 유형은 알킬레이트 생성물(RON/MON)의 옥탄 품질에 영향을 미칩니다. 

알킬화 반응은 친핵성(nucleophilic) 또는 친전자성(electrophilic) 중 어느 하나의 성격을 나타내고 첨가 또는 치환에 의해 발생합니다. 알킬화를 통해 유기 화합물에서 질소, 인, 산소 및 황 원자 간에 탄소 결합을 용이하게 형성합니다.

몇 가지 예:

• C-C 결합을 형성하는 알데히드 또는 케톤의 알킬화(그리냐르 반응)
• C-C 결합을 형성하는 할로겐화 알킬과 유기 금속간의 결합 반응(Wurtz 반응)
• 할로겐화 알킬을 통한 방향족 고리화합물의 알킬화(Friedel-Crafts 알킬화 반응)
• 할로겐화 알킬의 알킬화(Suzuki 교차 결합 반응)
• 산과 디아조 화합물과의 반응을 통한 에스테르 형성 
• 알코올은 디아조 화합물 또는 할로겐화 알킬과 에테르 형성
• 알콕사이드와 할로겐화 알킬 간 반응에 의한 에테르 형성
• 할로겐화 알킬을 사용한 질소 헤테로 고리화합물의 알킬화
• 일차 아민을 알킬화하여 4차 암모늄 양이온 형성
• 타이올을 타이오이터로 알킬화
• 포스핀(phosphines)을 유기 포스포늄염(phosphonium salts)으로 알킬화
• 케톤을 아미노알킬화하여 배타-아미노케톤 형성(마니쉬 염기)
• 프탈이미드(phthalimide)를 알킬 할로겐화물로 알킬화하여 일차 아민을 형성함(Gabriel 합성)

정유산업은 현대의 소비재 개발을 위한 시발점으로 알킬화 반응에 의존합니다. 원유 정제 생성물 중 하나는 “분해(cracking)” 공정에 의해 생성되는 벤젠입니다. 고온에서 석유를 증발시켜 열분해 가스를 획득하여 벤젠을 추출하고 다른 화합물로부터 분리합니다. 벤젠은 프로필렌을 사용한 알킬화를 통해 큐멘으로 전환되고 에틸렌을 사용하는 알킬화에 의해 에틸벤젠으로 전환됩니다. 큐멘과 에틸벤젠은 상업적 중합체, 코팅제, 접착제 및 레진 등 다양한 화학물을 생성하는 시작 화학 물질입니다.

알킬화는 석유로부터 연료를 생성하는 중요한 반응입니다. 알킬화 공정 중에 프로필렌, 부틸렌 및 이소부탄으로부터 알킬레이트가 생성됩니다(즉, 올레핀을 알킬화하여 장쇄 분지쇄의 탄화수소를 형성). 알킬화 반응에 대한 기체 공급 원료는 석유 정제 공정(즉, 기체가 재활용됨)에서 발생합니다. 알킬레이트 자체는 가솔린과 혼합된 고옥탄가 가솔린의 혼합물로, 성능과 구동성을 향상시킵니다. 

DNA는 네 종류의 기본 염기를 포함합니다. 질소 원자에서 아데닌과 구아닌, 산소 원자에서 구아닌의 메틸 알킬화의 경우, 메틸-니트로사민 및 디메틸황산염과 같은 알킬화 화합물을 사용하면 쉽게 반응이 일어납니다. 이러한 오류가 DNA 복구 과정에 의해 수정되지 않는 경우 세포 변이가 발생할 수 있습니다. 의학 분야에서 DNA의 알킬화는 암 치료에 유용하게 사용됩니다. 알킬화 화합물은 DNA 복제에 영향을 미치므로 세포 사멸의 원인이 될 수 있습니다. 이러한 효과는 특히 암에서 발견되는 급속한 세포 분열에서 두드러집니다.

화학요법에는 나이트로젠 머스타드, 니트로소유레아, 알킬 설포네이트, 트리아진 및 에틸렌이민 등이 많은 알킬 화합물이 사용됩니다. 알킬화 화학요법은 수 년 동안 사용되어 왔고 많은 유형의 암에 효과적일 수 있습니다. 그러나 이 화학요법은 모든 세포에 영향을 주므로 부작용이 심각할 수 있습니다. 이러한 기존의 알킬화 신생물제를 사용하는 목적은 용량을 주의깊게 적정하여 모든 암세포에 최대한 영향을 주는 동시에 정상세포에 대한 손상을 최소화 하는데에 있습니다.  

이 주문형 웹세미나에서 Kevin Stone은 Merck & Co., Inc.가 알킬화 반응의 개발에서 공정 지문 도구를 활용하는 방법에 대해 설명합니다.도라비닌(HIV 치료용 NNRTI 약물) 합성에 있어서 최종적인 화학적 변형은 기존에 반응 성능에 있어서 높은 민감도를 나타내었던 주요 공정 변수와 상호반응을 사용하는 알킬화 반응입니다. 이제 높은 처리량의 실험 및 데이터 집약적 PAT 도구는 개선된 성능에 대한 반응을 특성화하고 최적화합니다. 대용량 데이터 세트를 생성하여 다음을 수행합니다.

• 반응 역학 측정
• 모델 구축
• 불순물 생성 및 공정 변화을 줄이기 위한 최적의 작동 파라미터 정의

유기 화학의 알킬화는 많은 반응의 종류, 기작 및 반응 조건으로 구성되어 있으므로 반응기 조절 파라미터 및 동등한 다목적 분석 기능이 요구됩니다. 반응 수율 및 민감도는 기질, 알킬화 시약 및 반응 변수의 기능을 나타냅니다. 이러한 복합적인 요건으로 인해, 현장 분석 및 정확한 변수 제어가 알킬화 반응을 최적화하는 데 중요한 목적이 되었습니다.

반응 개발, 확대, 안전성을 이루고 최종적인 제품 사양을 달성하려면 역학, 열역학 및 알킬화에 대한 반응 변수의 영향이 반드시 필요합니다.

• 화학 반응기 및 반응 열량계는 반응 에너지학을 잘 이해했는지, 변수가 반응 성능에 미치는 영향을 적절히 모델링했는지 확인하는 데 중요한 역할을 합니다. 
• 현장 FTIR 및 Raman 분광광도계는 역학 및 메커니즘에 대한 정보를 제공하는 주요 반응 종을 추적하고 모니터링하는 데 유용합니다.
• 반응 샘플에 대한 오프라인 분석이 필요한 경우, EasySampler는 현장(In-situ) 샘플 제거를 완전히 자동화시킵니다.

자동 반응기와 관련한 이러한 세 가지의 현장 기술을 통해, 화학자들은 반응 조건과 변수가 전체적인 반응 성능과 어떤 관련이 있는지에 대해 확실히 이해할 수 있게 됩니다. 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

논문 저자들은 일차 및 이차 아민 등 다양한 종류 뿐만 아니라 펜다플루오로 프로판올과 헵타플루오로부탄올과 같은 더 긴 선형 디하이드로플루오로알코올에 대한 디하이드로플루오로알킬화의 새로운 방법을 보고합니다. 새로운 방법을 달성하기 위해 저자들은 흔한 일반 화학물과 설퍼릴플루오라이드(SO₂F₂)를 사용하여 아민, 1,1-디하이드로플루오로알코올 및 디이소프로필에틸아민을 함유하는 용액을 통해 가스를 기포화합니다. 한 포트 반응으로 인해 40~80%의 1,1-디하이드로알킬화 아민 수율을 얻어서 다른 플루오로알킬화제에 대해 바람직한 것으로 나타났습니다.  

ReactIR은 트리플루오로에틸설페이트와 모르폴린의 반응을 추적하여 플루오로에틸화 아민 생성물을 형성하는 데에 사용됩니다. ReactIR은 플루오로설페이트가 아민 알킬화제로 처음 사용된 사례입니다. 또한 저자들은 ReactIR을 사용하여 플루오로설포아미드를 형성하는 SO₂F₂와 모르폴린 간의 반응에 관여하는 역학을 추가적으로 이해하였습니다. ReactIR은 트리플루오로에탄올에 의한 SO₂F₂의 반응은 모르폴린의 플루오로알킬화 보다 더 빨리 진행되어 트리플루오로에틸 플루오로설페이트가 제자리에 축적됩니다.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel–Crafts Alkylation with Simple Alkenes. Org. Lett., 18(5), 912-915.

이 저자들은 N-페닐셀레노프탈리마이드(NPSP)를 셀레늄 공급용 물질로, 트리메틸시릴 트리플루로메탄술포네이트(TMSOTf)를 촉매로 각각 사용함으로써 새로운 불소-탄소 알킬화 방법의 개발을 보고하고 있습니다. C-C 결합을 만들어내는 합성은 그 위치 선택성과 부분 입체 선택성이 높게 나타납니다. 이 반응은 키랄 셀레늄 시약을 사용했을 때, 입체 발생 탄소 원자에 키랄 탄화수소와 아릴 모이어티(moiety)가 함유된 1,1-디아릴로 치환된 알켄을 생성합니다.

ReactIR 기술은 이 반응을 위해 제안한 메커니즘을 뒷받침하도록 사용되었습니다. 현장(In-situ) IR 실험은 부산물 프탈이미드에 지정된 밴드 1067 cm^-1, 그리고 시릴 에놀 에테르 중간 생성물의 O-Si에 지정된 밴드1033 cm^-1의 존재를 입증했습니다. 제안된 메커니즘은 TMSOTf가 NPSP를 활성화시켜 알켄으로부터 에피셀레노늄 이온 중간 생성물을 만들어낸다는 점을 시사합니다.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denmark, S. E. (2020). Demystifying the asymmetry-amplifying, autocatalytic behaviour of the Soai reaction through structural, mechanistic and computational studies. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Dallinger, D., Pinho, V. D., Gutmann, B., & Kappe, C. O. (2016). Laboratory-Scale Membrane Reactor for the Generation of Anhydrous Diazomethane. The Journal of Organic Chemistry, 81(14), 5814–5823. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01190
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impact of Al Activators on Structure and Catalytic Performance of Cr Catalysts in Homogeneous Ethylene Oligomerization – A Multitechnique in situ/operando Study. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Maes, V., Pirotte, G., Brebels, J., Verstappen, P., Lutsen, L., Vanderzande, D., & Maes, W. (2015). Synthesis ofN,N’-dialkyl-6,6’-dibromoisoindigo derivatives by continuous flow. Journal of Flow Chemistry, 5(4), 201–209. https://doi.org/10.1556/1846.2015.00033
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