화학 반응 속도론은 반응 속도를 정량적 또는 정성적으로 측정하고, 이러한 속도가 농도, 온도, 압력, 촉매의 존재, 반응물의 물리적 상태 등과 같은 변수에 따라 어떻게 달라지는지에 대한 통찰을 제공합니다. 화학 반응은 반응물 분자의 농도와 그들의 기능적 능력을 가능하게 하는 조건에 의존하므로, 이러한 상호작용에 대한 변수의 영향을 이해하는 것은 성공적인 결과를 위해 반응을 제어하는 데 매우 중요합니다.
반응 속도론 측정을 통해 제공되는 정보는 가정된 반응 메커니즘을 뒷받침하거나 반박할 수 있으며, 반응의 수학적 모델링을 지원합니다. 시간을 함수로 하여 반응의 진행을 측정하면 반응 속도를 얻을 수 있고, 이 데이터로부터 속도 법칙, 속도 상수, 활성화 에너지 및 기타 동역학적 매개변수를 도출할 수 있습니다.
오늘날 빠르게 변화하는 제약, 농화학 및 정밀화학 분야에서는 개발 주기를 단축해야 한다는 압박이 커지면서, 보다 효율적인 연구 방법론으로의 전환이 필요합니다. 이 백서는 데이터가 풍부한 실험(DRE)과 동역학 모델링의 통합이 이러한 일정 요구를 충족하는 데 필요한 심층적인 공정 이해를 어떻게 제공하는지 살펴봅니다. 연구자들은 고밀도 데이터를 활용하여 워크플로를 간소화하고, 공정 안전성을 높이며, 규모 확대 과정 전반에서 지속 가능성을 보장할 수 있습니다.
반응 속도론은 반응 속도, 화학 반응의 속도에 영향을 미치는 요인, 그리고 반응 메커니즘에 대한 통찰을 제공합니다. 반응의 속도론을 이해하는 것은 반응을 제어하고 원하는 반응 결과를 이끌어내는 데 매우 중요합니다. 변수들이 반응 속도에 어떤 영향을 미치는지 시험하고 확인함으로써 생성물은 최적화되고 부산물은 줄어듭니다.
반응 속도론을 조사하면 반응의 각 기본 단계의 개별 차수와 반응 전체의 총 차수를 모두 결정할 수 있습니다. 반응 차수는 반응물의 농도와 반응 속도 사이의 관계를 정의하므로 알아두는 것이 중요합니다. 예를 들어, 반응 전체가 2차라면 반응 속도는 반응물 농도의 제곱에 비례해 증가한다는 뜻입니다. 개별 반응물의 차수는 결정되며, 이는 특정 반응물의 농도가 반응을 얼마나 촉진하거나 늦추는지를 반영합니다.
반응 속도론은 반응물이 소모되거나 생성물이 생성되는 속도를 조사합니다. 순간 반응 속도는 주어진 시점에서 반응물 또는 생성물의 변화량이며, 농도 대 시간 그래프에서 곡선의 기울기를 살펴보아 결정됩니다. 예를 들어, 반응물 A의 순간 반응 속도는 rate = -dA/dt로 나타냅니다.
반응의 속도식은 실험적으로 측정됩니다. 속도가 특정 종 A에 의존하는 경우, 속도식은 rate=k[A]n으로 표현되며, 여기서 k는 반응 속도 상수이고, A는 해당 반응 종의 몰 농도이며, n은 반응 차수입니다. 0차 반응(농도에 무관한 반응)에서는 농도 대 시간을 그래프로 나타내면 직선이 됩니다. 1차 반응에서는 ln[A] 대 시간을 그래프로 나타내면 직선이 되며, 그 직선의 기울기는 속도 상수 k입니다. 2차 반응에서는 1/[A] 대 시간 그래프의 기울기를 통해 k를 얻을 수 있습니다.
온도는 반응 속도론에서 또 하나의 주요한 요인입니다. 온도가 증가하면 분자 충돌 횟수가 늘어나기 때문입니다. 또한 반응을 시작하는 데 필요한 에너지는 활성화 에너지입니다. 이 에너지는 반응물 분자가 충돌할 때 형성되는 전이 상태를 만들기 위해 필요하며, 속도 상수 k는 아레니우스 식에 의해 온도와 관련됩니다.
현장 분자 분광법은 속도론적 속도 정보를 제공합니다
실제 반응 조건에서 시간에 따른 반응 종 농도 변화를 측정함으로써, ReactIR 및 ReactRaman과 같은 현장 분광법은 화학 속도론 연구에 중요한 정보를 제공합니다. 일반적으로 화학 반응 속도론은 초기 속도 연구를 통해 계산됩니다. 하나의 시약은 인위적으로 매우 높은 농도로 유지하여 농도가 사실상 일정하게 되도록 하고, 다른 시약의 농도 변화로부터 속도론적 속도를 계산합니다. 오프라인 분석과 관련된 제약 때문에 대부분의 농도 변화는 처음 몇 분을 지나면 포착되지 않으므로, 실험은 서로 다른 농도 조건에서 여러 번 반복해야 합니다.
반면 ReactIR 및 ReactRaman은 반응 진행 동안 연속적인 데이터를 제공하므로, 데이터의 포괄성 덕분에 더 적은 실험으로 속도식을 계산할 수 있습니다.
오프라인 분석 방법을 지원하는 현장 반응 샘플링
합성에 HPLC, NMR 또는 MS를 통한 오프라인 분석이 필요한 경우, EasySampler는 반응 혼합물을 방해하지 않으면서 반응 시료를 제공합니다. 이 시스템은 미리 설정된 시간 간격에 맞춰 반응 시료를 자동으로 채취하고, 분석 준비를 위해 이를 퀀치 및 희석합니다. EasySampler는 필요한 속도론 정보를 제공할 뿐만 아니라, 단변량 또는 다변량 방법을 통해 분광 측정값을 보정하는 데 사용할 수 있는 크로마토그래피 기반 오프라인 정량 분석용 시료도 제공합니다. 이러한 calibration 세트는 ReactIR 및 ReactRaman이 반응 혼합물에서 실시간으로 직접 정량 측정을 수행할 수 있게 합니다.
속도론 정보를 얻기 위한 현장 측정의 가치:
Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686.
저자들은 카복실산에서 출발하는 SO2F2 매개 치환 반응에 대한 새로운 방법을 보고한다. 이들은 SO2F2-매개 산 활성화가 일시적인 무수물 중간체를 형성하며, 이 중간체가 유사한 아실 플루오라이드로 전환된다는 것을 확인했다. 또한 테트라부틸암모늄 염화물 또는 브로마이드가 아실 플루오라이드의 형성을 촉진한다고 보고한다.
ReactIR 측정은 일시적인 무수물 중간체를 검출하고, 아실 플루오라이드 생성물의 형성과 관련된 1846 cm-1 밴드를 추적함으로써 3-페닐프로피온산의 황일 플루오라이드 매개 반응이 해당 아실 플루오라이드로 전환되는 메커니즘에 대한 통찰을 제공했다. 또한 ReactIR 측정은 테트라부틸암모늄 할라이드의 존재하에서 아실 플루오라이드로의 전환 속도가 향상됨을 보여주었다. 1820 cm-1 C=O 피크를 통해 무수물 중간체의 형성과 전환을 추적함으로써, 저자들은 테트라부틸암모늄 할라이드가 무수물에서 아실 플루오라이드로의 전환을 가속한다는 것을 보여주었다. 더 나아가 COPASI(Complex Pathway Simulator)를 이용한 동역학 모델링과 IR 데이터를 함께 사용하여, 할라이드 가속 과정에 대해 제안한 메커니즘을 강하게 뒷받침하는 결과를 얻었다.
Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org.
반응 혼합물의 온라인 HPLC 분석 기능은 스펙트럼 피크가 서로 겹치거나 핵심 종의 농도가 낮아 현장 분광 측정이 덜 실현 가능한 상황에서 매우 유용하다. 저자들은 글러브박스 안에 포함된 반응 혼합물에서 정해진 시점에 시료를 채취하고, 시료를 희석한 뒤, 글러브박스 밖에 있는 HPLC로 보내 분석하고, 이후 다음 반응 시료를 위한 전체 시스템을 준비하는 반응 모니터링 시스템의 개발을 보고한다. 마이크로프로세서가 이 시스템의 각 단계를 처리하고 자동화한다. 이들은 이 새로운 시스템을 사용해 일련의 Buchwald-Hartwig 아민화 반응의 반응 속도론을 추적했다. 다양한 아민화 반응은 흥미롭고 다소 예상 밖의 프로파일을 보였다. 예를 들어, 아이오도벤젠과 브로모벤젠을 사용한 아릴 할라이드 기반 합성은 전통적인 속도론을 보이지 않는 뚜렷한 프로파일을 나타냈다.
이 자동화 시스템의 핵심 구성 요소는 희석된 반응 시료를 흡입하여 주사 펌프에 전달하는 데 사용되는 EasySampler 프로브이며, 주사 펌프는 다시 시료를 나노밸브의 주입 루프로 보낸다. 컴퓨터 제어하에서 주입 루프는 시료 주입 및 분석을 위해 HPLC 펌프와 컬럼 사이에 정렬된다. 시스템은 다음 시료를 채취할 준비를 위해 라인을 자동으로 세척하고 EasySampler 프로브를 희석제로 채운다.
Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170.
저자들은 디로듐 테트라카복실레이트가 다이아조 화합물과의 반응에서 중요한 촉매라고 지적한다. 이 반응에서는 질소가 제거되고 일시적인 금속 카벤 중간체가 형성된다. 이러한 촉매는 엔안티오선택적 사이클로프로판화를 포함한 여러 합성에 유용한 것으로 입증되었다. 로듐의 비용과 기타 요인 때문에, 이들은 매우 낮은 촉매 투입량에서 로듐 촉매를 사용한 사이클로프로판화를 조사하는 데 관심을 가졌다. 구체적으로는, 낮은 촉매 투입량에서의 상대적 성능을 확인하기 위해 새롭게 사용 가능한 여러 키랄 디로듐 촉매를 이용해 사이클로프로판화 속도론을 조사했다.
ReactIR 기술을 이용한 현장 FTIR 측정은 2103 cm-1의 아지드 IR 피크 감소 속도를 추적함으로써 이러한 반응을 조사하는 데 이상적인 방법임이 입증되었다. 여러 서로 다른 촉매에 대한 사이클로프로판화의 속도론을 측정했지만, 연구자들은 가장 높은 엔안티오선택성을 보인 느린 속도의 촉매 하나를 추가로 탐구하기로 결정했다. 그들은 촉매 투입량을 0.0025 mol%에서 0.001 mol%로 줄이면 엔안티오선택성이 감소한다는 것을 발견했다. 더 낮은 촉매 투입량에서도 높은 엔안티오선택성을 달성하기 위해 다양한 용매와 반응 조건으로 일련의 실험을 수행했다. 그들은 디메틸 카보네이트가 더 낮은 투입량과 높은 엔안티오선택성을 동시에 달성하는 데 우수한 용매임을 확인했다. 연구자들은 이 새로운 정보를 C형 간염 치료제 합성의 중요한 중간체 합성에 적용하여, 촉매 투입량을 200배 줄이면서도 더 높은 엔안티오선택성을 얻었다.
반응 속도론, 메커니즘 및 경로에 대한 심층 정보를 얻으세요. 화학 공정의 안전하고 최적화된 스케일업을 지원합니다. ReactIR 및 ReactRaman 현장 분광법은 배치 및 연속 유동 합성에서 화학 반응을 실시간으로 모니터링합니다.
EasySampler는 대표성 있고 재현 가능한 시료를 제공하는 자동화된 무인 기술입니다. 프로브 기반 기술은 마이크로 포켓을 갖추고 있어, 언제든지 시료를 채취하고, 현장(in-situ)에서 반응을 정지(quench)시키며, 오프라인에서 바로 분석할 수 있도록 희석합니다.
EasySampler는 필요 시 시료를 제공함으로써 반응 이해를 지원합니다. 샘플링은 반응 조건에서 수행되므로 실제로 대표성이 높습니다. 수집되고 시간 스탬프가 찍힌 시료는 오프라인 분석 방법으로 분석할 수 있으며, 그 결과는 다시 데이터 스트림에 통합됩니다. 추가적인 가치는 자동적이고 원활한 데이터 수집을 통해 데이터 품질이 향상된다는 데 있습니다. 자동 샘플링 은 수동 샘플링보다 정확도와 정밀도가 높아 더 높은 품질을 제공합니다.
화학 반응 속도론과 반응 단계의 메커니즘에 대한 심층적인 지식은 공정의 개발과 최적화를 가속합니다. Reaction Lab은 공정 내 반응 단계의 속도론에 대한 심층적인 지식을 제공하는 모델링 도구입니다. 여러 변수의 영향을 동시에 모델링하여 이러한 반응의 최적화를 지원함으로써, 반응에 가장 적합한 운전 조건 조합을 밝혀냅니다. Reaction Lab은 반응 메커니즘의 이해를 돕고, 이러한 통찰을 바탕으로 공정을 더욱 효과적으로 설계할 수 있게 합니다. 속도론 모델링은 반응의 잠재적 강건성에 대한 더 큰 이해도 가능하게 합니다. 특정 매개변수와 조건의 변화가 반응에 미치는 영향을 관찰할 수 있으며, 수율/불순물의 상충 관계에 대한 통찰을 제공하는 응답 표면을 생성할 수 있습니다.
속도론 모델링에서 최대의 가치를 얻으려면 분석 방법에서 얻은 실험 데이터를 사용하는 것이 중요합니다. Reaction Lab은 오프라인 및 온라인 방법의 데이터를 모두 수용합니다. 실험 데이터는 모델에 사용할 정확한 속도 상수와 활성화 에너지 계산을 가능하게 합니다. 매우 빠른 반응이나, 때때로 조성의 급격한 변화 구간을 보이는 반응의 경우에는 오프라인 방법만으로는 제공할 수 없는 더 많은 데이터 포인트가 필요합니다. ReactIR 또는 ReactRaman을 이용한 실시간 현장(in-situ) 분광 분석은 이러한 상황뿐 아니라 분석물이 불안정하거나 시료 접근이 어렵거나 위험한 반응에도 이상적입니다. 모든 경우에, 속도론을 위한 정확한 실험 데이터는 자동화된 화학 반응기가 제공하는 뛰어난 반응 온도 제어를 필요로 합니다.
현장(in-situ) PAT와 Reaction Lab 속도론 모델링의 결합은 개별 반응 단계가 충분히 이해되고 철저히 최적화되도록 함으로써, 견고하고 확장 가능한 공정의 개발을 지원합니다.
아래는 동료 심사를 거친 학술 저널에 게재된 화학 반응 속도론 연구의 일부입니다.
