Organokatalýza je použití specifických organických molekul, které mohou urychlit chemické reakce prostřednictvím katalytické aktivace. Na rozdíl od dalších dvou hlavních tříd katalyzátorů, organokovů a enzymů, organokatalýza nevyžaduje použití kovů nebo velkých složitých molekul k dosažení katalytické aktivace. Vzhledem ke své účinnosti a selektivitě jsou organokatalyzátory zajímavé v úsilí o udržitelnou chemii. Organokatalýza skutečně podporuje několik hlavních principů zelené chemie, zajišťuje méně nebezpečné syntézy, větší energetickou účinnost a atomovou ekonomiku.
Asymetrická organokatalýza je užitečná pro dosažení požadovaných enantiomerních a/nebo diastereomerních forem sloučenin, které jsou zvláště důležité ve farmaceutických syntézách. Reakce využívající organokatalyzátory obvykle probíhají čtyřmi různými mechanismy podle toho, zda katalyzátor působí jako Lewisova kyselina, Lewisova báze, Brønstedova kyselina nebo Brønstedova báze. Rozsah organokatalýzy je tedy poměrně široký a ovlivňuje mnoho různých tříd reakcí.
Tato bílá kniha uvádí příklady z nedávného recenzovaného výzkumu, které ukazují, jak hloubkové informace a přesné řízení poskytované technologiemi METTLER TOLEDO pomáhají podporovat zelenou a udržitelnou chemii ve čtyřech tematických tématech:
Použití organokatalyzátorů v chirálních syntézách má řadu výhod. Organokatalyzátory mají tendenci být relativně jednoduché, robustní molekuly, které jsou levné a snadno dostupné. Organokatalyzátory mohou být přizpůsobeny tak, aby byly účinné při vytváření specifických enantiomerů. Vzhledem k tomu, že neobsahují kovy, jsou obvykle méně toxické a vytvářejí méně nebezpečného odpadu pro čištění. Reakční podmínky vyžadované pro organokatalýzu bývají méně extrémní, pokud jde o teplotu/tlak, a organokatalyzátory jsou méně citlivé na vzduch a vlhkost než například organokovové katalyzátory. Organokatalýza je tedy velmi slibná pro dosažení udržitelné chemie. Organokatalyzátory jsou docela užitečné pro provádění syntéz, které je obtížné nebo nemožné provést jinými prostředky. Ačkoli jsou enzymatické katalyzátory vysoce aktivní, účinné a selektivní, mají tendenci mít omezený rozsah a upřednostňují tvorbu jednoho enantiomeru, což nemusí být přijatelné.
Pokud jde o nevýhody, organokatalyzátory nejsou tak účinné ani aktivní jako enzymatická katalýza. To znamená, že zatížení katalyzátoru musí být mnohem vyšší, reakce mají tendenci být pomalejší a existují problémy spojené s prací na oddělení produktů od katalyzátoru. Škálování reakcí založených na organokatalýze pro průmyslové aplikace tedy může být náročné. Kromě toho jsou organokatalyzátory méně účinné než organokovové katalyzátory, když chemie vyžaduje aktivaci inertních vazeb, jako je například C-H funkcionalizace. Je důležité si uvědomit, že urychleno zvýšeným výzkumem v zelené chemii probíhá značné úsilí o využití kovů hojně se vyskytujících na Zemi, jako je železo, k nahrazení toxičtějších nebo dražších přechodných kovů, čímž se poněkud zmírňuje jedna z výhod organokatalýzy.
V roce 2000 profesor David MacMillan vytvořil termín "organokatalýza", aby popsal použití substechiometrických organických molekul k aktivaci reakcí¹. V roce 2005 profesor Benjamin List navrhl, že organokatalyzátory lze klasifikovat na základě jejich mechanismu, tj. působí jako Lewisovy kyseliny nebo zásady a Brønstedovy kyseliny nebo zásady. Některé z dřívějších prací na vývoji chirálních katalyzátorů bez kovů se zaměřovaly na použití aminových a ketonových sloučenin. V posledních 20 letech však došlo k podstatnému rozšíření výzkumu a vývoje organokatalyzátorů. Patří mezi ně miniové ionty, piperidiny, enaminy, 4-dimethylaminopyridin (DMAP), 2-amino-2'-hydroxy-1,1'-binaftyl (NOBIN), proliny, imidazolinony, thiazoliové soli, amonné enoláty a organokatalyzátory na bázi močoviny, thiomočoviny, fosfanu, karbenu a kyseliny fosforečné. Organokatalyzátory byly použity pro některé z nejběžnějších tříd reakcí, včetně Diels-Alderových, Freidel-Craftsových, Mannichových aminoalkylací, Michaelových adičních reakcí, aldolových reakcí atd. Existují tisíce organokatalyzátorů, které byly syntetizovány a použity pro širokou škálu reakčních tříd.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6. října). Nobelova cena za chemii udělená vědcům za nástroj, který vytváří lepší katalyzátory. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Aplikace organokatalýzy exponenciálně roste kvůli jejím inherentním výhodám. Část důvodu tohoto růstu je přímým důsledkem hlubokého pochopení kinetiky, mechanismů a drah těchto katalytických procesů. S tím, jak je kladen větší důraz na průmyslové aplikace organokatalýzy, roste potřeba informací souvisejících s převáděním do praxe a optimalizací reakčních podmínek.
Získání vysoce kvalitních dat pro tato měření vyžaduje přesné a přesné řízení základních reakčních parametrů/proměnných, včetně teploty, tlaku, rychlosti dávkování reaktantu a rychlosti míchání. Automatizované chemické reaktory EasyMax™ a OptiMax™ se k tomuto účelu používají v akademických a průmyslových laboratořích. Schopnosti EasyMax byly nedávno rozšířeny tak, aby umožňovaly přesnou regulaci teplot až do -90 °C, čímž se rozšířil konstrukční prostor pro katalytické procesy obecně. Kromě toho může být EasyMax vybaven kalorimetrickou schopností (EasyMax HFCal) pro měření reakčních termodynamických vlastností a z bezpečnostních hledisek.
Jistota poskytovaná vynikajícím řízením reaktoru usnadňuje důvěru v přesnost měření reakčních druhů, které zahrnují činidla, reaktanty, katalyzátory, přechodné meziprodukty a nečistoty vedlejších produktů. Experimenty bohaté na data z in-situ sledování těchto reakčních částic v reálném čase urychlují vývoj kinetických parametrů a podporu pro navrhované reakční mechanismy, včetně katalytických cyklů. Jak je prokázáno v chemické literatuře, in-situ, real-time FTIR a Ramanova spektroskopie jsou dobře osvědčené metody pro hluboké pochopení katalytických reakcí. ReactIR™ a ReactRaman™ jsou speciálně navrženy pro analýzu chemických reakcí a jsou vybaveny řadou vkládacích sond a průtokových buněk, které zvládají široký rozsah teplot a tlaků, který je často vyžadován pro vyšetřování katalytických reakcí.
Pokud je vyžadována analýza pomocí chromatografie, je EasySampler™ automatizovaná technologie odběru vzorků pro inline získávání, kalení a ředění reakčních vzorků. Tato technologie umožňuje odebírání vzorků za reakčních podmínek, čímž se eliminují problémy spojené s ručním odběrem vzorků chemických látek prováděných při náročných teplotách, tlacích a/nebo reakcích citlivých na vzduch. Pro online analýzu HPLC lze použít DirectInject-LC™ pro pochopení reakce a krystalizace téměř v reálném čase. Plně automatizovaný odběr vzorků a vstřikování s rychlou reakcí transformuje HPLC na novou výkonnou technologii pro online monitorování reakcí.
Automatizované reaktory pro syntézuEasyMax a OptiMax jsou chemické pracovní stanice ideální pro výzkum, vývoj a optimalizaci parametrů organokatalytických reakcí. Syntetické pracovní stanice nabízejí přesné řízení prakticky všech reakčních proměnných, včetně těch, které se provádějí při zvýšených nebo nižších než okolních teplotách.
Systémy ReactIR a ReactRaman umožňují vědcům měřit reakční trendy a profily v reálném čase a poskytují vysoce specifické informace o kinetice, mechanismu, drahách a vlivu reakčních proměnných na výkon. Pomocí molekulární spektroskopie tyto analyzátory sledují reaktanty, činidla, meziprodukty, katalytické druhy, produkty a vedlejší produkty, jak se mění v průběhu reakce. Ramanova a FTIR jsou komplementární metody a v závislosti na zkoumané chemii má každá z nich své silné stránky.
EasySampler poskytuje předem naprogramované nebo okamžité, automatické vzorkování chemických reakcí v průběhu celé reakční sekvence. EasySampler automaticky zachycuje reakční vzorky, okamžitě je uhasí za reakčních podmínek a nakonec vzorek zředí na uživatelem specifikovanou koncentraci.
DirectInject-LC představuje zásadní průlom v analýze chemických reakcí, protože poskytuje možnost analýzy kapalinovou chromatografií in-situ v reálném čase. DirectInject-LC usnadňuje rychlou analýzu vzorků na místě prostřednictvím plně automatizovaného vzorkování a vstřikování, což umožňuje nepřetržité sledování průběhu reakce.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Deaktivace sekundárních aminových katalyzátorů pomocí Aldolovy reakce–aminové katalýzy za podmínek bez rozpouštědel. Časopis organické chemie, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Autoři komentují, že chirální aminy jsou vynikajícími katalyzátory pro reakce elektrofilů s ketony nebo aldehydy, ale že nežádoucí vedlejší produkty mohou deaktivovat katalyzátor při velmi nízkých hladinách katalyzátoru. Aby prozkoumali proces deaktivace aminových katalyzátorů, použili tripeptid, který účinně katalyzuje konjugované adiční reakce aldehydů a nitroolefinů při náplni katalyzátoru ≤1 mol %. Ve svých experimentech použili in-situ FTIR (ReactIR) ke sledování reakčních rychlostí jako funkce času pro tvorbu produktu γ-nitroaldehydu za podmínek různých koncentrací reaktantů a zatížení katalyzátoru.
Při zatížení katalyzátoru 1 % nebo 0,1 % vedla nejvyšší koncentrace výchozího materiálu nitroolefinu k nejvyšší rychlosti reakce. Přesto se u obou náplně katalyzátoru rychlost v průběhu času zpomalila. Dále zjistili, že nejnižší koncentrace nitroolefinů poskytuje vyšší rychlost reakce a že po 16 hodinách se reakcemi s nižší koncentrací výchozího materiálu vytvoří více produktu. Uvedli, že sloučenina vytvořená v průběhu času v průběhu reakce musí deaktivovat katalyzátor.
Dalším zkoumáním zjistili, že aldolová reakce deaktivovala katalyzátor vytvořením mezilehlé sloučeniny mimo cyklus a že deaktivace je největší při vysokých koncentracích substrátu a nízkém zatížení katalyzátoru. Kromě toho dosáhli vynikajících výtěžků při nízkém zatížení katalyzátoru použitím vysoce chemoselektivního peptidového katalyzátoru. Poznamenali, že s ohledem na výtěžek produktu je důležité používat tyto aminové katalyzátory, chemoselektivitu, reaktivitu a stereoselektivitu. To je zvláště důležité při zvažování reakcí bez rozpouštědel, které jsou žádoucí pro udržitelnou chemii.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kinetika chirální disulfonimidem katalyzované reakce Mukaiyama Aldol. Asijský žurnál organické chemie, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Autoři komentují, že Mukaiyamova aldolová reakce je účinnou a osvědčenou metodou pro vývoj chirálních molekul. V předchozí práci autoři vyvinuli chirální sulfonimidy, které jsou silnými Brønstedovými kyselinami a při silylaci jsou vynikajícími organickými katalyzátory Lewisovy kyseliny, které mohou katalyzovat Mukaiyamovy aldolové reakce s vysokou enantioselektivitou. Dále uvádějí, že zkoumali několik transformací katalyzovaných Lewisovou kyselinou a přáli si získat více informací o mechanismu těchto organokatalyzátorů. Ve výzkumu popsaném v tomto článku provedli kinetickou studii chirální sulfonamidem katalyzované Mukaiyamovy aldolové reakce pomocí kinetické analýzy průběhu reakce (RPKA) na základě údajů z experimentů ReactIR.
Na základě těchto experimentů zjistili, že rychlostní rovnici pro Mukaiyamovu aldolovou reakci katalyzovanou disulfonimidem 4 lze popsat jako rychlost=k x [1]0,55 x [2] x [4] a že aktivační energie je 2,9 kcal mol-1, což je v souladu s pozorováním, že reakce probíhá rychle i při nízké teplotě. Dále, na základě kinetiky, navrhli katalytický cyklus, ve kterém může být klidový stav katalyzátoru kombinací silylovaného katalyzátoru (5) a aldehydu vázaného na katalyzátor (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asymetrická organokatalýza Lewisovy kyseliny orientovaná na kontraanionty pro škálovatelnou kyanosilylaci aldehydů. Přírodní komunikace, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Autoři uvádějí vývoj asymetrické metody organokatalýzy Lewisovy kyseliny pro kyanosilylaci aldehydů pomocí trimethylsilylkyanidu a chirálního disulfonidového prekatalyzátoru. V důsledku vysoké aktivity bylo zatížení katalyzátoru 0,05 % až 0,005 % účinné při výrobě požadovaného kyanohydrinového produktu. Autoři uvádějí, že je pozorováno neaktivní období katalyzátoru, které může být reverzibilně vyvoláno vodou. In-situ FTIR byl použit k dalšímu pochopení tohoto vývoje a poskytl významný vhled do prekatalytického cyklu.
Pro sledování koncentrace aldehydového reaktantu bylo sledováno karbonylové pásmo 1703 cm-1 v závislosti na čase. Zajímavé je, že po určitou dobu nebyla pozorována žádná reakce, po které transformace pokračovala poměrně rychle. Autoři se domnívali, že důvod doby vegetačního klidu by mohl souviset s vodou v reakční směsi a experimentální protokol přidávání kontrolovaného množství vody do reakční směsi prokázal, že voda byla skutečně zodpovědná za nedostatek aktivity prostřednictvím hydrolýzy katalyticky aktivních látek. V dřívějších pracích, ve kterých silylketen acetal reagoval s aldehydem v přítomnosti disulfonidového katalyzátoru, nebylo pozorováno žádné období klidu. Domnívali se, že by to mohlo být způsobeno vysokou reaktivitou silylketenacetalu s předkatalyzátorem, který okamžitě regeneruje aktivní organokatalyzátor Lewisovy kyseliny. K otestování této hypotézy v současné práci použili katalytické množství silylketenacetalu jako aktivátoru a zjistili, že se zabránilo období klidu. Na základě dalších experimentů navrhli prekatalytický cyklus, který odráží období klidu.