Peptidtherapeutika verändern die pharmazeutische Landschaft rasant. Sie zeichnen sich durch eine herausragende Zielspezifität, ein niedriges Toxizitätsprofil und die Fähigkeit zur Modulation komplexer biologischer Signalwege aus. Von Stoffwechselerkrankungen bis hin zur Onkologie – Peptide wie Insulin, GLP-1-Agonisten, Interferone oder Enzymtherapien ermöglichen eine präzise Medizin für ein breites Spektrum von Krankheiten und Herausforderungen im Gesundheitswesen.
Während das therapeutische Potenzial von Peptiden wohlbekannt ist, bringt ihre Herstellung im kommerziellen Massstab erhebliche prozesstechnische und infrastrukturelle Herausforderungen mit sich. Ob chemisch synthetisiert oder biotechnologisch ausgedrückt – die Herstellung von Peptiden ist mit komplexen, mehrstufigen Synthesen mit geringer Ausbeute, inkonsistenten Chargen, Schwierigkeiten beim Scale-up vom Labor auf GMP-Produktion und strengen Anforderungen an die Qualitätskontrolle sowie mit strengeren Qualitätskontroll- und Nachhaltigkeitsstandards konfrontiert. Diese Einschränkungen können die Produktverfügbarkeit verzögern, die Lieferketten belasten und letztendlich den Zugang der Patienten zu kritischen Therapien beeinträchtigen.
Um der wachsenden Nachfrage nach effizienter und skalierbarer Peptidsynthese gerecht zu werden, bietet METTLER TOLEDO ein umfassendes Portfolio an fortschrittlichen Präzisionsinstrumenten, Maschinen und Softwarelösungen an, die Qualität und Präzision in jeder Phase des Produktionsprozesses gewährleisten.
Der Leitfaden zur Qualitätskontrolle von Pharmaka im Labor zeigt Ihnen, wie Sie die Qualität von Peptidarzneimitteln während der Entwicklung und Herstellung aufrechterhalten können. Laden Sie sie jetzt herunter, um Ihre Reise zur Verbesserung Ihrer Qualität und Effizienz zu beginnen.
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Die Peptidproduktion basiert auf fortschrittlicher biochemischer Synthese unter Verwendung der Festphasenpeptidsynthese (SPPS) für kurze Peptide, während für größere, komplexere Moleküle, die posttranslationale Modifikation erfordern, Bioprozesse mit rekombinanten Proteinexpressionssystemen oder einer Kombination aus Bioprozessen und biochemischer Synthese das bevorzugte System sind, um Reinheit, Wirksamkeit und Konsistenz sicherzustellen.
1. Ein Peptid wird schrittweise aufgebaut, indem Aminosäuren in präziser Reihenfolge auf einem festen Harz hinzugefügt werden.
2. Nach jeder Zugabe werden überschüssige Chemikalien abgewaschen und die Schutzgruppen entfernt, um den nächsten Schritt vorzubereiten.
3. Das fertige Peptid wird vom Harz abgespalten und gereinigt, in der Regel mittels HPLC.
4. Das gereinigte Peptid wird in ein festes oder flüssiges Produkt umgewandelt. Wir führen kontinuierlich Qualitätskontrollen durch, um die Reinheit, Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten.
1. Peptidproduzierende Bakterien oder Hefen werden in einem nährstoffreichen Medium gezüchtet, das für hohe Erträge optimiert ist.
2. Die Peptide werden durch Zentrifugieren und Filtrieren von der Kultur getrennt. Wenn sie sich in Zellen befinden, werden die Zellen zuerst aufgebrochen.
3. Die Peptide werden mit Techniken wie Chromatographie und Tangentialflussfiltration aufgereinigt, gefolgt von erforderlichen Spaltungen oder Modifikationen.
4. Die Hilfsstoffe werden hinzugefügt und das Produkt wird unter sterilen Bedingungen in Tablettenform oder in Fläschchen abgefüllt. Qualitätskontrolltests gewährleisten Reinheit, Sicherheit und Funktionalität.
Die biochemische Synthese ist eine weit verbreitete Methode zur Peptidproduktion, insbesondere für die Produktion kurzer Peptide. Sie bietet in bestimmten Anwendungsfällen Vorteile gegenüber rekombinanten biologischen Methoden:
Unabhängig davon, ob sie durch biochemische Synthese oder rekombinante biologische Methoden hergestellt werden, bleibt die Herstellung von Peptiden grundsätzlich teuer. Jeder Ansatz bringt Kostenfaktoren mit sich, von der Verwendung von Reagenzien und Lösungsmitteln in der chemischen Synthese bis hin zu komplexer Infrastruktur und langen Produktionszyklen in der biologischen Expression. Daher besteht in der gesamten Branche ein starkes Bestreben, die Prozesseffizienz zu maximieren, die Variabilität zu minimieren und eine konsistente Produktqualität in jeder Grössenordnung sicherzustellen.
Flexibilität: Sie ermöglicht die Integration nicht-kodierender Aminosäuren und verschiedene Modifikationen des Grundgerüsts zur Verbesserung der Stabilität.
Reinheit: Die chemische Synthese vermeidet das Risiko von Verunreinigungen durch Wirtszellen und ermöglicht eine präzise Kontrolle des Produkts. Aber auch rekombinante Methoden erzielen bei entsprechender nachgeschalteter Verarbeitung eine hohe Reinheit.
Rekombinante biologische Ansätze kommen häufig bei grösseren Proteinen vor, die komplexe posttranslationale Modifikationen erfordern, und erweisen sich in folgenden Fällen als vorteilhaft für die Peptidproduktion:
Komplexität: Biologische Methoden ermöglichen im Vergleich zu chemischen Methoden komplexe Peptidfaltungen und spezifische posttranslationale Modifikationen.
Nachhaltigkeit: Chemische Methoden verwenden einen Überschuss an hochreinen, teuren Reagenzien und Lösungsmitteln, um den Abschluss der Reaktion zu gewährleisten. Dies führt zu mehr Chemikalienverschwendung und könnte die globalen Lieferketten für wichtige Lösungsmittel beeinträchtigen.
Peptidlänge: Biologische Methoden eignen sich besser für die Herstellung längerer Peptide (>50 Aminosäuren).
Viele Peptid-APIs werden durch Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) entwickelt, ein schrittweiser Prozess, der eine präzise Kontrolle über Sequenz und Modifikation ermöglicht. Andere, insbesondere komplexere oder längerkettige Peptide, werden in biologischen Systemen unter Verwendung von Mikroben- oder Säugetierzellen exprimiert.
Diese Methoden unterscheiden sich zwar in Grösse und Plattform, doch sie alle erfordern eine strenge Prozesskontrolle und eine präzise Materialverarbeitung in jeder Phase.
Ob beim Wägen von Aminosäuren, Lösungsmitteln oder Reagenzien im Forschungs- und Entwicklungslabor oder bei der Handhabung von Chargen im Kilogramm-Bereich in der Produktion – bei jeder Messung kommt es auf Genauigkeit an. Geringfügige Abweichungen können Folgendes beeinflussen:
METTLER TOLEDO bietet robuste Wägelösungen sowohl für Labor - als auch für industrielle Anwendungen. Von Mikrowaagen zur Unterstützung der Rezepturentwicklung bis hin zu Bodenwaagen für den Einsatz in Produktionsbereichen – unsere Systeme bieten die Präzision und Konformität, die Pharmahersteller benötigen. Die Integration mit Softwaresystemen trägt ebenfalls zur lückenlosen Rückverfolgbarkeit bei und minimiert manuelle Dokumentationsfehler.
Die Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) ist nach wie vor der Goldstandard für die Herstellung von kurzen bis mittellangen Peptiden, einschliesslich therapeutischer Wirkstoffe wie GLP-1-Analoga oder Calcitonin. SPPS-Arbeitsabläufe können jedoch komplex sein und Folgendes beinhalten:
Es ist entscheidend, den Fortschritt von Peptid-Kopplungsreaktionen zu verstehen. In-situ FTIR- und Raman-Spektroskopie-Tools von METTLER TOLEDO bieten Echtzeit-Einblick in jeden Syntheseschritt. So können Wissenschaftler Entkopplungs- und Kopplungsreaktionen überwachen, unvollständige Reaktionen frühzeitig erkennen und den übermässigen Einsatz teurer Reagenzien reduzieren.
Die präzise Steuerung von Temperatur, Rühren und Reagenzienzugabe in verschiedenen Syntheseschritten mit automatisierten Reaktoren wie EasyMax™ und OptiMax™ trägt zur Optimierung der Reaktionsbedingungen und zur Entwicklung einer sicheren Skalierung von Milligramm auf Kilogramm und die Erzielung einer hohen Reproduzierbarkeit für den Technologietransfer bei.
Die Kontrolle des pH-Werts ist entscheidend für die Spaltung und Aufreinigung von Peptiden. METTLER TOLEDO bietet Sensoren der InPro-Serie an, die auf den Einsatz in aggressiven Lösungsmitteln zugeschnitten sind. Sie gewährleisten Robustheit und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften während der sauren Spaltung oder bei grundlegenden Waschschritten.
Viele Peptide, insbesondere Interferone, Enzyme oder Fusionspeptide, werden mit rekombinanten Technologien in mikrobiellen oder Säugetier-Systemen hergestellt. Diese Prozesse erfordern eine strenge Kontrolle der Umgebungsbedingungen und eine Echtzeitüberwachung, um die Lebensfähigkeit der Zellen, die Proteinexpression und die Produktqualität aufrechtzuerhalten.
pH-Wert, gelöster Sauerstoff (DO), CO₂ und Leitfähigkeit müssen während der Fermentation präzise kontrolliert werden. ISM-Sensoren von METTLER TOLEDO bieten zuverlässige Echtzeitmessungen, vorausschauende Diagnose, Sensor-Lebenszyklusmanagement und Integration mit PAT-Strategien (Prozessanalysetechnologie).
Sobald sie synthetisiert oder exprimiert sind, durchlaufen Peptide mehrere Schritte der Puffervorbereitung, Reinigung und Formulierung, bevor sie ihre endgültige Arzneimittelform erreichen. Umkehrphasen-HPLC, Ultrafiltration und Lyophilisation sind gängige Techniken, um die für therapeutische Anwendung erforderliche Reinheit und Stabilität zu erreichen.
Eine genaue Vorbereitung von Puffern, Lösungsmitteln und Hilfsstoffen ist in dieser Phase entscheidend. Inkonsistente Konzentrationen oder pH-Abweichungen können die Rückgewinnung verringern oder die Produktstabilität beeinträchtigen. Ob während der Ultrafiltrationsvorbereitung, der Endmischung der Formulierung oder der Gefriertrocknungsoptimierung – Präzision und Reproduzierbarkeit sind nicht verhandelbar.
Normalströmungsfiltration und tangentiale Strömungsfiltration spielen eine entscheidende Rolle in der nachgelagerten Bioprozessierung, wobei die Normalströmungsfiltration hauptsächlich zur Herstellung großer Puffervolumen verwendet wird und tangentiale Strömungsfiltration hauptsächlich für Klärschritte. Die Inline-Überwachung von pH-Wert, Leitfähigkeit, Temperatur und UV-Absorption ermöglicht eine Echtzeitsteuerung des Bioprozesses und gewährleistet optimale Bedingungen, die Produktqualität und -konsistenz gewährleisten. Diese kontinuierliche Messung ermöglicht die schnelle Identifizierung etwaiger Abweichungen und ermöglicht zeitnahe Anpassungen, die die Prozesseffizienz steigern, den Ertrag steigern und die Produktreinheit während der gesamten nachgelagerten Verarbeitung erhalten.
Wigegeräte, pH-Messgeräte und UV/Vis-Spektrophotometer , die in Labor- oder Produktionsumgebungen integriert sind, ermöglichen eine zuverlässige nachgelagerte Ausführung und Qualitätskontrolle in der Peptidherstellung. Wichtig ist, dass die zentral gesammelten und verwalteten Daten die Rückverfolgbarkeit stärken und die regulatorische Dokumentation unterstützen.
Darüber hinaus unterstützen hochpräzise Feuchtigkeitsanalysen und Wassergehaltsbestimmung mittels KF-Titration die Endformulierung und Stabilitätstests, was bei gefriergetrockneten Peptidprodukten entscheidend ist. Ob während der Entwicklung oder der kommerziellen Qualitätskontrolle – Laborsoftwarelösungen gewährleisten konsistente Analysedaten für die erforderliche regulatorische Einhaltung und Produktqualität.
Von der ersten Wägung der Aminosäuren bis hin zur abschliessenden Inspektion der Fläschchen – jeder Schritt auf dem Weg zur Peptidproduktion erfordert Präzision. Wenn die Produkte kurz vor der Freigabe stehen, dienen automatisierte Produktinspektionssysteme als kritischer Schutz, bevor die Produkte das Werk verlassen. Für Peptidtherapeutika beinhaltet dies:
Fremdkörpererkennung: Röntgeninspektion, Metallsuchtechnik oder beides zur Erkennung und Ausschleusung verunreinigter Produkte vor dem Inverkehrbringen.
Füllstandskontrolle: Kontrollwägen, visuelle Inspektion und Röntgeninspektion überwachen, messen und regeln Füllstände gemäss strengen Dosierungs- und gesetzlichen Spezifikationen.
Qualitäts- und Integritätsprüfungen: Kontrollwägen, visuelle Inspektion und Röntgeninspektion führen Integritätsprüfungen durch, um sicherzustellen, dass pharmazeutische Verpackungen den Vorschriften entsprechen und sichere, vollständige Produkte an die Verbraucher*innen liefern.
Prüfung der Etikettenqualität: Optische Inspektion zur Kontrolle der Etikettenqualität, um etikettenbedingte Mängel zu erkennen und das Risiko von Produktrückrufen zu minimieren.
Die Produktinspektionslösungen von METTLER TOLEDO wurden für hocheffiziente pharmazeutische Umgebungen entwickelt und bieten:
GMP-konforme Systeme, die sich problemlos in bestehende Produktionslinien integrieren lassen.
Rückverfolgbare Leistungsverifizierung für Auditbereitschaft.
Unterstützung während des Spezifikations- und Qualifizierungsprozesses, von der Evaluierung der richtigen Anwendung über die Auswahl geeigneter Produkttestgeräte und die professionelle Installation bis hin zu speziellen Paketen zur Gerätequalifizierung (EQpack) für effiziente Validierungsprozesse.
Diese Systeme schützen nicht nur die Produktqualität, sondern stärken auch die Integrität der Marke und unterstützen die Einhaltung von Regularien wie z. B. der FDA, der EMA und globalen Gesundheitsbehörden.
METTLER TOLEDO bietet eine Reihe von Instrumenten, Software und ein globales Servicenetzwerk an, um die wichtigsten Herausforderungen bei der Produktion von therapeutischen Peptiden sowohl für biochemische als auch für biologische Prozesse zu bewältigen, komplexe Arbeitsabläufe zu vereinfachen und zu rationalisieren, die Variabilität zu reduzieren und die fundierte Entscheidungsfindung in allen Phasen der Entwicklung und Fertigung zu unterstützen. Dies trägt zu höheren Erträgen, weniger Verschwendung, schnellerem Scale-up und zuverlässigerer Konformität bei, wodurch die kostenintensive Herstellung therapeutischer Peptide nachhaltiger und der Zugang für Patienten einfacher wird.
| Anwendung oder Parameter | Was soll gemessen werden? | Warum wird es gemessen? | METTLER TOLEDO-Lösung | Messmodus | |
| Flüssigkeitshandhabung | Volumen der übertragenen Flüssigkeit | Um Präzision und Reproduzierbarkeit bei der Dosierung von Reagenzen und der Probenübertragung sicherzustellen | Rainin Pos-D™ Verdrängungspipetten | Offline Atline | |
Konzentration und Reinheit | Absorption oder Übertragung | Bestimmung der Konzentration und Reinheit von Peptiden sowohl in der chemischen (Überwachung von Synthese und Reinheit) als auch in der biologischen (Reinigungsphase) Produktion | Offline | ||
Inline | |||||
Zellanzahl, Biomasse, Morphologie und Lebensfähigkeit | Zellanzahl und Lebensfähigkeit | Relevant in der biologischen Produktion zur Überwachung der Gesundheit und Biomasse der mikrobiellen Kultur, um optimale Bedingungen für die Expression zu gewährleisten | Atline | ||
Biomasse und Morphologie | Inline (SIP oder CIP) | ||||
Charakterisierung zellulärer und biochemischer Parameter | Absorption oder Übertragung | Verwendet hauptsächlich in biologischen Systemen zur Bewertung der Stoffwechselaktivität, Proteinexpression und Toxizität | Offline | ||
Inline | |||||
pH | pH | Entscheidend für das Wachstum mikrobieller Zellen und die optimale Enzymfunktion während der Fermentation in der biologischen Produktion. Der pH-Wert muss zudem sorgfältig überwacht und optimiert werden, um effiziente Kopplungsreaktionen für die chemische Synthese sicherzustellen | pH-Meter und | Atline Inline | |
Restfeuchtigkeitsgehalt | Bestimmung des Wassergehalts | Restfeuchtigkeit muss streng kontrolliert werden, um Stabilität und Haltbarkeit zu gewährleisten, insbesondere nach der Lyophilisation, | Offline | ||
Gelöster Sauerstoff | Gelöster Sauerstoffgehalt | Sorgt für ausreichenden Sauerstoff für die mikrobielle Atmung während der Fermentation in biologischer Produktion. Darüber hinaus hilft es, gefährliche Sauerstoffmengen im Kontakt mit brennbaren Gasphasen und organischen Lösungsmitteln zu verringern. Sorgt außerdem für die Sauerstoffminderung durch Stickstoffdeckung im Auffüllen und Finish | Inline | ||
Leitfähigkeit | Leitfähigkeit | Hilft bei der Beurteilung der Mediumszusammensetzung und Ionenstärke sowie der Auflösung, was sowohl in biologischen Medien als auch in chemischen Synthesepuffern relevant ist | Inline | ||
CO-2-Anhäufung | AufgelöstesCO2-Niveau | Überwacht den CO2-Abbau während der biologischen Fermentation und leitet Belüftungs- und Fütterungsstrategien | Inline | ||
Trübung | Trübung (NTU) oder bildbasierte Trübung | Bietet Informationen zur Expansion mikrobieller Kulturen und möglicher Kontamination in biologischen Systemen | Trübungssensor EasyViewerTM | Inline | |
Optische Dichte | OD 600 | Wird in der biologischen Produktion verwendet, um die Wachstumsphase des Mikrobiens und die Expression zu verfolgen. Entscheidend für die Bestimmung optimaler Zeitpunkte für Einleitung und Ernte. | Offline | ||
Glukose | Enzymatische Bestimmung mit UV/Vis | Überwacht die Nährstoffwerte (z. B. Glukose) in der biologischen Fermentation, um das Zellwachstum und die Peptidausbeute zu optimieren | Offline | ||
Absorption oder Übertragung | Inline | ||||
Gewicht | Messe | Genaue und präzise Probenvorbereitung | Offline | ||
Gewicht | Messe | Statistische Qualitätskontrolle (SQC) zur Sicherstellung einer genauen Befüllung, des Gewichts und der Prozesskonformität | Offline | ||
Gewicht oder Volumen | Messe | Gewährleistet eine genaue Zugabe von Komponenten sowohl während der chemischen Synthese (Reagenzien) als auch bei der Herstellung biologischer Medien | Atline Inline | ||
Gewicht oder Volumen | Messe | Sicherstellen Sie eine genaue Zugabe von alkalischer Lösung zur pH-Kontrolle des Bioprozesses Sicherstellen Sie eine genaue Futterzugabe in der Chargencharge und kontinuierliche Kultur Genaue Überwachung der Medienentfernung in kontinuierlicher Kultur Genaue Überwachung des Bioreaktorvolumens zur Vermeidung von Überlauf Genaues Auffüllen und Finishen | Inline | ||
Temperatur | Temperatur | Aufrechterhält optimale Reaktions- oder Fermentationstemperaturen, was sowohl für Synthese als auch für die mikrobielle Expression entscheidend ist | Einweg-Temperatursensor – PendoTech | ||
Druck | Druck | Regelt den Flüssigkeitsstrom und den Reaktionsdruck in Reaktoren, die sowohl in der Synthese als auch in der Bioprozessierung eingesetzt werden | Inline | ||
Prozessoptimierung und Skalierung | Biochemische Chemie | Synthesereaktor | Um alle kritischen Prozessparameter zu steuern und zu optimieren, reduzieren Sie die Variabilität | ||
Prozessmodellierung | Um Reaktionskinetik, Produktisolierung und mehr zu modellieren, um eine robuste Skalierung zu ermöglichen | ||||
Niederschlagsoptimierung | Beurteilung der Partikelgröße und Temperaturkontrolle | ||||
Reaktionsprobennahme | Um den Reaktionsfortschritt zu bewerten und Optimierungen zu ermöglichen | ||||
Systemüberwachung | Systemüberwachung | Systemüberwachung | |||
Prozessentwicklung | Integration von Designraum- und Reaktorparametern mit PAT-Informationen für skalierbare Prozessplanung | ||||
Reaktionsanalyse | Bewertung der Echtzeit-Reaktionsdynamik zur Prozessoptimierung | ||||
Biologisch | Ernte, Partikelgröße oder Niederschlag | Bewertung des Fortschritts und der Abschluss der Reaktionen | |||
Prozessmodellierung | Um Reaktionskinetik, Produktisolierung und mehr zu modellieren, um eine robuste Skalierung zu ermöglichen | ||||
Produktqualitätsprüfung | Physische Verunreinigungserkennung, Kontrolle von Füllstand und Gewicht, Integritäts- und Vollständigkeitsprüfungen der Verpackung | Um ein sicheres und vollständiges Produkt für den Endkunden zu unterstützen, Produktrückrufe und Rechtsstreitigkeiten zu vermeiden und wichtige Verpackungskonformität für die Hersteller zu gewährleisten | Pharmazeutische Metalldetektoren | ||
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