결정화 개발 가이드
공정 스케일의 고려
혼합 조건의 영향
결정화기에서 스케일 또는 혼합 조건을 바꿈으로써 결정화 공정의 반응 속도 및 최종 결정 크기에 직접 영향을 미칠 수 있습니다. 열 및 질량 전달 효과는 각각 과포화가 우세한 수준에서 온도 또는 농도 기울기가 비균질성을 생성할 수 있는 냉각 및 반용매 시스템을 고려할 때 중요합니다. 냉각 결정화의 경우 용기 벽면에 근접해 매우 높은 과포화 포켓으로 종종 나타나거나 반용매(및 또는 반응성) 결정화의 경우 첨가 위치에서 나타납니다.
다른 스케일에서 혼합 비교
매우 높은 과포화 포켓은 특정한 대규모의 결정화기 지역에서 매우 높은 핵형성 및 성장 속도를 발생시킬 수 있는데, 이는 최종 결정 크기 분포가 실험실 내 환경에서 달성한 것과 매우 다를 수 있다는 것을 의미합니다. 오른쪽 그래프에 나타난 것처럼, 동일한 결정화 공정에 대해 500mL 반응기를 2L 반응기로 바꾸는 경우 ParticleTrack를 통해 특성화되는 예기치 않은 핵형성 반응이 나타납니다. 또한 배치 전체에 걸쳐 생성된 미립자 수가 매우 많습니다.
결정화 반복성
변화하는 핵형성 반응 속도
결정화에서 국지성 과포화 누적 효과가 여기에 나와 있으며, 반용매 결정화 시스템에서 미삽입 결정화에 대한 핵형성 지점의 반복성을 확인할 수 있습니다. 이 공정의 경우(오른쪽), 특히 높은 첨가 속도에서 반용매가 액체 표면을 넘어 더 많이 첨가되는 경우 및 반응기 벽면에 인접하게 첨가되는 경우 3회 시행된 이런 실험의 넓은 오류 막대에서 확인할 수 있듯이 핵형성 지점은 매우 불일치합니다(D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey 및 B. Glennon. (2007) 준안정 구역 한계에서의 혼합 효과 및 벤조산에 대한 반용매 결정화에서의 핵형성 반응 속도. 화학 엔지니어링 연구 및 설계, 85, 945 – 952). 추가로 반용매를 표면을 넘어 더 많이 첨가하는 경우 및 결정화기 벽면에 첨가하는 경우 핵형성이 낮은 반용매 농도에서 일관되게 즉시 발생합니다. 이러한 두 가지 우려사항의 이유로 인해 반용매가 벽면에 인접하여 첨가될 때 결정화기 내 혼합 조건은 반용매의 용이한 통합 및 피드 위치에서의 과포화 누적을 어렵게 만듭니다.
반용매 통합
결정화 반응속도에 미치는 영향
일관성에서 이 같은 분명한 차이가 나는 이유는 반용매가 용기에 통합되는 방식에 기인합니다. 이 비디오(왼쪽)는 위에 보이는 양쪽 첨가 위치(중앙 및 벽면)에 대한 전산 유체 역학(CFD) 추적자 실험을 보여줍니다. 반용매가 표면을 넘어 더 많이 첨가되는 경우 및 벽면에 인접하게 첨가되는 경우 액체를 벌크 용액에 효과적으로 통합하는 것이 까다롭습니다. 반용매가 임펠러에 인접하게 첨가될 때 반용매의 통합이 즉시 발생합니다. 이 결정화 시스템의 경우 반용매 통합 내에서의 이런 차이와 용기 전반에 걸친 과포화의 균질성 관련 차이가 핵형성 및 결정화 공정의 일관성에 큰 차이를 일으킵니다.
파손에서 혼합의 효과
전단율
질량 전달 효과와 더불어 결정화기 내 전단율은 파손으로 인해 결정에 물리적인 영향을 미칠 수 있습니다. 결정 파손은 시스템에서 고체 농도의 기능뿐 아니라 전단율의 기능을 합니다. 스케일 및 혼합 조건이 변함에 따라 고체 농도 및 전단율 기울기가 중요해질 수 있는데, 이는 결정화 공정이 확장됨에 따라 다소간의 파손이 발생할 수 있다는 것을 의미합니다. 이 예에서(오른쪽), 연속 결정화 공정에 대해 FBRM 기술(ParticleTrack)을 사용하여 확보한 현 길이 분포는 세 가지 다른 교반 강도에서 확인할 수 있습니다(E. Kougoulos, A.G. Jones 및 M.W. Wood-Kaczmar (2005) MSMPR(Mixed Suspension Mixed Product Removal) 결정화기의 변경된 지속적인 냉각을 사용한 유기 정밀 화학에 대한 결정화 반응 속도의 예측, Journal of Crystal Growth, Volume 273, Issues 3 – 4, 3 January 2005, 520 – 528페이지). 교반 및 관련 전단율이 증가함에 따라 미립자 결정 개수가 증가하면서 분포가 왼쪽으로 이동하는데 이는 결정 파손을 의미합니다. 이 결과는 일반적입니다. 하지만, 교반 강도는 확장 가능한 파라미터가 아니기 때문에 부피가 변화함에 따른 이러한 거동을 예측하는 것은 어렵습니다.
공정 최적화를 위한 입자 크기 분석
본 백서에서는 일반 입자 크기 분석 기법 및 고품질 입자 배송을 위해 어떻게 활용할 수 있는지에 대해 논의합니다. 사례에는 공정을 최적화하기 위해 사용된 인라인 입자 특성화 장치와 오프라인 입자 크기 분석기가 함께 설명됩니다.
모니터링, 최적화 및 제어 기술
결정화 단위 작업은 대상에 고유한 기회를 제공하여 최적화된 결정 크기 및 모양 분포를 제어하여 다음을 달성할 수 있습니다.
- 여과 및 건조 시간 감소
- 저장, 운송 및 유통 기한 문제 방지
- 저렴한 비용에서 일관성 있고 반복 가능한 공정 보장
어플리케이션
온도 제어로 결정 크기 및 모양 최적화에 적합한 어플리케이션
과포화 제어로 결정의 크기와 형태를 최적화합니다
결정화 동역학은 용액에서의 결정화 동안 발생하는 두 가지 주요 과정, 즉 핵생성과 성장 동역학의 관점에서 특징지어집니다. 핵생성 동역학은 안정한 핵이 형성되는 속도를 설명합니다. 성장 동역학은 안정한 핵이 거시적인 결정으로 성장하는 속도를 정의합니다. 고급 기법은 온도 제어를 통해 과포화와 결정의 크기 및 형태를 조절할 수 있게 합니다.
모델링 및 제어를 위한 실시간 모니터링
공정 모델링과 결정기 설계의 발전으로 연속 결정화가 가능해졌으며, 이는 결정 집단을 직접 모니터링하여 결정 크기 분포를 실시간으로 제어할 수 있는 능력을 활용합니다.
용매 첨가가 결정의 크기와 개수를 제어하는 방법
안티솔벤트 결정화에서는 용매의 첨가 속도, 첨가 위치, 그리고 혼합이 용기나 배관 내의 국부적 과포화에 영향을 미칩니다. 과학자와 엔지니어는 안티솔벤트 첨가 절차와 과포화 수준을 조정하여 결정의 크기와 개수를 변경합니다.
과포화를 생성하고 최종 결정 제품을 결정하기
잘 설계된 배치 결정화 공정은 원하는 결정 크기 분포, 수율, 형태 및 순도를 제공하면서 생산 규모로 성공적으로 스케일업할 수 있는 공정이다. 배치 결정화 최적화에는 결정기 온도(또는 용매 조성)를 적절히 제어하는 것이 필요하다.
결정화의 구성 요소
용해도 곡선은 일반적으로 용해도, 온도, 용매 종류 간의 관계를 설명하는 데 사용됩니다. 온도와 용해도의 관계를 그래프로 나타내면, 과학자들은 원하는 결정화 공정을 개발하는 데 필요한 틀을 만들 수 있습니다. 적절한 용매가 선택되면, 용해도 곡선은 효과적인 결정화 공정 개발을 위한 중요한 도구가 됩니다.
정밀한 제어로 결정화 실험 개선
MSMPR(Mixed Suspension Mixed Product Removal) 결정화기는 고순도 결정을 생산하기 위해 산업 공정에서 사용되는 결정화기 유형입니다.
Recover Lactose with High Yield and Scalable Process
Lactose crystallization is an industrial practice to separate lactose from whey solutions via controlled crystallization.
교반, 투여 및 결정화의 규모 확대
결정화기에서 스케일 또는 혼합 조건을 바꿈으로써 결정화 공정의 반응 속도 및 최종 결정 크기에 직접 영향을 미칠 수 있습니다. 열 및 질량 전달 효과는 각각 과포화가 우세한 수준에서 온도 또는 농도 기울기가 비균질성을 생성할 수 있는 냉각 및 반용매 시스템을 고려할 때 중요합니다.
결정핵 삽입 프로토콜의 설계 및 최적화로 배치 일관성 개선
결정핵 삽입은 결정화 거동을 최적화하는 데 가장 중요한 단계 중 하나입니다. 결정핵 삽입 전략 설계 시, 결정핵 크기, 결정핵 로딩(질량) 및 결정핵 추가 온도와 같은 파라미터를 반드시 고려해야 합니다. 이러한 파라미터는 일반적으로 공정 반응 속도와 요구되는 최종 입자 속성을 기준으로 최적화되며 확대 및 기술 이전 시에 일정하게 유지되어야 합니다.
인라인 입자 크기, 형상 및 개수 측정을 통해 결정화를 개선하세요
공정 중 프로브 기반 기술은 희석이나 추출 없이 원래 농도 상태에서 입자 크기와 형상의 변화를 추적하는 데 적용됩니다. 실시간으로 입자와 결정의 변화 속도와 정도를 추적함으로써 결정화 성능을 위한 올바른 공정 매개변수를 최적화할 수 있습니다.
다형성과 공정 변수의 영향 이해하기
결정 다형성은 하나의 화학 화합물이 여러 단위 세포 구성으로 결정화할 수 있는 능력을 의미하며, 이는 종종 서로 다른 물리적 특성을 보입니다.
결정화의 원동력
과포화는 용액이 시스템 조건을 고려할 때 열역학적으로 가능해야 하는 것보다 더 많은 용질을 포함할 때 발생합니다. 과포화는 결정화의 주요 원동력으로 간주됩니다.
결정 특성 및 공정 성능 최적화
재결정화는 고체 화합물을 정제하기 위해 뜨거운 용매에 녹인 후 용액을 냉각시키는 기술입니다. 이 과정에서 용매가 식으면서 화합물은 순수한 결정체를 형성하고 불순물은 제외됩니다. 결정체는 수집, 세척 및 건조되어 정제된 고체 제품을 얻습니다. 재결정화는 고체 화합물에서 높은 순도를 달성하기 위한 필수적인 방법입니다.
출판물
결정화 온도 제어에 관한 간행물
백서
결정화 공정을 이해하기 위한 동적 메커니즘의 핵심은 이제 현장 현미경으로 파악할 수 있습니다. 백서에서는 선두적인 화학 회사들이 기존의 오프라인 현미경에 대한 대안으로 어떻게 혜택을 얻을 수 있는지에 대해 설명합니다.
결정화 공정의 결과는 최종 제품의 품질에 막대한 영향을 미칩니다. 새로운 백서는 결정화에 대한 기초를 소개하며 고품질 결정화 공정 설계를 위한 가이드라인을 제시합니다.
이 백서는 공정 개발 및 제조 중 결정 크기 분포를 최적화하는 전략에 대해 논의합니다.
산업용 결정화는 화학 산업에 있어서 중요한 분리 및 정화 단계입니다. 본 백서는 제품 품질 및 수율의 개선을 위해 인라인 입자 기술을 사용하여 결정화를 이해하고 최적화 및 제어하는 방법을 알려줍니다.
파종은 결정화 공정을 최적화하여 일관된 여과율, 수율, 다형성 형태 및 입자 크기 분포를 보장하는 핵심 단계입니다. 피드백 제어 기능이 있는 고급 파종은 과학자들이 최적의 파종 조건을 얻는 데 도움이 됩니다.
결정화의 실시간 모니터링이 제시되어 공정 개발, 최적화 및 확장을 위해 분석법을 개선할 수 있는 이점을 제공합니다. 본 백서는 이러한 많은 이점을 조사하는 사례 연구를 검토함으로써 다음을 가능하게 합니다.
본 백서는 화학자들이 다음과 같이 중요한 결정화 파라미터를 최적화하는 데 사용하는 방법론을 입증합니다.온도 프로필첨가 비율순도, 여과율 및 배치 반복성을 개선하기 위한 Seeding
이 백서에서는 입자 크기 분석에 대해 설명하며 기존의 오프라인 분석법과 새로운 공정 내 기법을 비교합니다. 공정 내 분석법을 통해 즉각적인 공정 조정 및 최적화가 가능합니다.
웹 세미나
Snapdragon의 Eric Fang씨는 연속 유동 화학이 전체 value chain 전반에 어떻게 적용되는지 논의합니다. 신약 발견 및 개발에서 연속 유동 화학의 초기 구현으로 최고의 가치를 창출합니다.
This webinar introduces case studies and highlights best practices used to overcome crystallization and precipitation challenges. The focus will be on...
The webinar focuses on a semi-quantitative method for the optimization and scale-up of hydrodynamically limited anti-solvent crystallization process....
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인용
Crystallization and precipitation citation list and publications
