化学反応速度論は、反応速度を定量的または定性的に測定し、濃度、温度、圧力、触媒の存在、反応物の物理的状態などの変数に対してこれらの速度がどのように依存するかについての洞察を与えます。化学反応は反応物分子の濃度と、その機能的能力を可能にする条件に依存するため、これらの相互作用に対する変数の影響を理解することは、成功する結果に向けて反応を制御するうえで極めて重要です。
反応速度論の測定から得られる情報は、仮定された反応機構を裏付けることもあれば矛盾を示すこともあり、反応の数学的モデリングを支援します。時間の関数として反応の進行を測定すると反応速度が得られ、このデータから速度式、速度定数、活性化エネルギー、その他の速度論的パラメータが導出されます。
今日のスピードが求められる医薬、農薬およびファインケミカル分野では、開発期間の短縮に対する圧力の高まりにより、より効率的な研究手法への転換が求められています。本ホワイトペーパーでは、データリッチ実験（DRE）と速度論モデリングの統合が、こうした期限に対応するために必要な深いプロセス理解をどのように提供するかを検証します。高密度データを活用することで、研究者はワークフローを効率化し、プロセス安全性を高め、スケールアップの全工程にわたって持続可能性を確保できます。
反応速度論は、反応速度、化学反応の速さに影響を与える要因、そして反応機構に関する洞察を提供します。反応の速度論を理解することは、反応を制御し、望ましい反応結果へ導くために不可欠です。変数が反応速度にどのように影響するかを試験し特定することで、生成物は最適化され、副生成物は低減されます。
反応速度論の検討により、反応における各素反応段階の反応次数と、反応全体の反応次数の両方が決定されます。反応次数が重要なのは、反応物濃度と反応速度の関係を定義するためです。たとえば、反応全体が2次反応であれば、反応速度は反応物濃度の2乗に比例して増加することを意味します。各反応物の次数は決定され、それぞれの反応物の濃度が反応をどの程度加速または減速するかを反映します。
反応速度論では、反応物が減少したり生成物が形成されたりする速度を調べます。瞬間速度とは、任意の時点における反応物または生成物の変化量であり、濃度対時間のプロットにおける曲線の傾きを調べることで求められます。例として、反応物Aの瞬間速度は rate = -dA/dt と表されます。
反応の速度式は実験的に測定されます。速度が特定の種Aに依存する場合、速度式は rate=k[A]n と表されます。ここでkはその反応の速度定数、Aは特定の反応種のモル濃度、nは反応次数です。ゼロ次反応（濃度に依存しない反応）では、濃度対時間をプロットすると直線になります。一次反応では、ln[A]対時間をプロットすると直線になり、その直線の傾きが速度定数kです。二次反応では、1/[A]対時間のプロットの傾きからkが得られます。
温度も反応速度論における重要な要因の一つです。温度が上がると分子衝突の回数が増えるためです。さらに、反応を開始するのに必要なエネルギーが活性化エネルギーです。このエネルギーは、反応物分子が衝突したときに生じる遷移状態を形成するために必要であり、速度定数kはアレニウス式によって温度と関連づけられます。
その場分子分光法により速度論的速度情報が得られる
ReactIRやReactRamanのようなその場分光法は、実際の反応条件下で時間の関数として反応種の濃度変化を測定することで、化学速度論の研究に重要な情報を提供します。通常、化学反応速度論は初速度法によって算出されます。ある試薬を人工的に高濃度に保つことで濃度を実質的に一定にし、別の試薬の濃度変化から速度論的速度を算出します。オフライン分析に伴う制約のため、濃度変化の大半は最初の数分を超えて捉えられることがなく、そのため実験は濃度条件を変えて何度も繰り返す必要があります。
これに対し、ReactIRとReactRamanは反応の進行中に連続データを提供するため、データの包括性により、より少ない実験回数で速度式を算出できます。
オフライン分析法による分析を支援するその場反応サンプリング
合成でHPLC、NMR、またはMSによるオフライン分析が必要な場合、EasySamplerは反応混合物を乱すことなく反応サンプルを提供します。このシステムは、あらかじめ設定した時間間隔で反応サンプルを自動的に採取し、分析の準備のために停止・希釈します。必要な速度論情報を提供するだけでなく、EasySamplerは、単変量または多変量手法によって分光測定をキャリブレーションするために使用できる、クロマトグラフィーによるオフライン定量分析用のサンプルも提供します。これらのキャリブレーションセットにより、ReactIRとReactRamanは反応混合物をリアルタイムで直接定量測定できるようになります。
速度論情報を得るうえでのその場測定の価値:
Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686.
著者らは、カルボン酸を出発物質とする SO2F2 を介した置換反応について、新しい手法を報告している。SO2F2 による酸活性化によって一過性の無水物中間体が生成し、それが対応するアシルフルオリドへ変換されることを明らかにした。また、塩化テトラブチルアンモニウムまたは臭化テトラブチルアンモニウムがアシルフルオリド生成を促進することも報告している。
ReactIR 測定により、3-フェニルプロピオン酸の硫酸フルオリド媒介反応が対応するアシルフルオリドへ進む機構について、一過性の無水物中間体の検出と、アシルフルオリド生成に関連する 1846 cm-1 のバンドの追跡を通じて知見が得られた。さらに、ReactIR 測定は、テトラブチルアンモニウムハライドの存在下でアシルフルオリドへの変換速度が増大することを示した。1820 cm-1 の C=O ピークを用いて無水物中間体の生成と変換を追跡することで、著者らは、テトラブチルアンモニウムハライドが無水物からアシルフルオリドへの変換を加速することを示した。さらに、COPASI（Complex Pathway Simulator）による速度論モデリングと IR データを組み合わせることで、ハライド加速過程について提案した機構が強く支持されることを見いだした。
Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org.
反応混合物のオンライン HPLC 分析機能は、主要化学種のスペクトルピークの重なりや低濃度のために in-situ 分光測定があまり適さない状況で非常に有用である。著者らは、グローブボックス内の反応混合物から一定時間ごとにサンプルを採取し、そのサンプルを希釈してグローブボックス外にある HPLC に送って分析し、次の反応サンプルに備えてシステム全体を整える反応モニタリングシステムを開発した。このシステムの各工程はマイクロプロセッサーによって処理・自動化されている。著者らは、この新しいシステムを用いて、一連の Buchwald-Hartwig アミノ化反応の反応速度を追跡した。さまざまなアミノ化反応は興味深く、やや予想外のプロファイルを示した。たとえば、ヨードベンゼンやブロモベンゼンを用いたアリールハライドによる合成では、古典的な速度論を示さない明確なプロファイルが観察された。
この自動化システムの重要な構成要素は、希釈した反応サンプルを採取してシリンジポンプへ送る EasySampler プローブであり、シリンジポンプはそのサンプルを nanovalve のインジェクションループへ送る。コンピュータ制御下で、インジェクションループは HPLC ポンプとカラムの間に位置合わせされ、サンプルの注入と分析が行われる。システムは配管を自動的に洗浄し、次のサンプル採取に備えて EasySampler プローブに希釈液を充填する。
Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170.
著者らは、ジアゾ化合物を用いる反応における触媒として二ロジウム四カルボキシレートが重要であることを指摘している。この反応では窒素が脱離し、一過性の金属カルベン中間体が生成する。これらの触媒は、エナンチオ選択的シクロプロパン化を含む多くの合成で有用であることが示されてきた。ロジウムのコストやその他の要因から、著者らは、これらのロジウム触媒を非常に低い触媒量で用いたシクロプロパン化反応の検討に関心を持った。具体的には、低触媒量での相対的性能を明らかにするため、新たに利用可能となった一連のキラル二ロジウム触媒を用いてシクロプロパン化の速度論を調べた。
ReactIR 技術を用いた in-situ FTIR 測定は、2103 cm-1 のアジド IR ピークの消失速度を追跡することで、これらの反応を調べる理想的な手段であることが分かった。複数の異なる触媒についてシクロプロパン化の速度論が測定されたが、研究者らは、最も高いエナンチオ選択性を示したため、より遅い反応速度を示す触媒の一つについてさらに検討することにした。触媒量を 0.0025 mol% から 0.001 mol% に減らすと、エナンチオ選択性が低下することが分かった。より低い触媒量でも高いエナンチオ選択性を得るため、さまざまな溶媒と反応条件で一連の実験を行った。その結果、ジメチルカーボネートが、より低い触媒量と高いエナンチオ選択性の両方を達成するうえで優れた溶媒であることが分かった。研究者らはこの新しい知見を C 型肝炎治療薬合成の重要中間体の合成に適用し、触媒量を 200 分の 1 に減らしつつ、さらに高いエナンチオ選択性を実現した。
反応速度論、機構、反応経路に関する詳細な情報を取得できます。化学プロセスの安全なスケールアップと最適化を支援します。ReactIR と ReactRaman の in-situ 分光法は、バッチ合成および連続フロー合成における化学反応をリアルタイムでモニタリングします。
EasySamplerは、代表性が高く再現性のあるサンプルを提供する自動・無人稼働の技術です。このプローブベースの技術にはマイクロポケットがあり、任意の時点でサンプルを採取し、その場でクエンチして分析可能なオフライン用サンプルに希釈します。
EasySamplerは、必要に応じてサンプルを提供することで反応理解を支援します。サンプリングは反応条件下で行われるため、真に代表性のあるサンプルが得られます。採取後にタイムスタンプが付与されたサンプルは、オフライン分析手法で分析でき、その結果をデータストリームへ戻して統合できます。さらに、データ収集の自動化とシームレス化によってデータ品質が向上する点にも価値があります。自動サンプリングは、手動サンプリングよりも精度と正確性が高く、より高品質な結果をもたらします。
化学反応速度論と反応各段階の機構に関する深い知識は、プロセスの開発と最適化を加速します。Reaction Labは、プロセス内の反応各段階の速度論について深い知見を提供するモデリングツールです。さまざまな変数の影響を同時にモデル化することで、これらの反応の最適化を支援し、反応に最適な一連の操作条件を明らかにします。Reaction Labは反応機構の理解を促進し、この知見に基づいてより効果的なプロセス設計を可能にします。速度論モデリングにより、反応の潜在的な堅牢性についてもより深く理解できます。特定のパラメータや条件を変えたときの反応の応答を観察でき、収率と不純物のトレードオフに関する洞察を与える応答曲面を生成できます。
速度論モデリングから最大限の価値を引き出すには、分析手法による実験データを使用することが重要です。Reaction Labはオフラインおよびオンラインの手法によるデータに対応しています。 実験データにより、モデルで使用する正確な速度定数と活性化エネルギーを算出できます。非常に速い反応や、時として組成が急変する期間を示す反応では、オフライン手法で得られる以上のデータ点が必要です。ReactIRまたはReactRamanによるリアルタイムのその場分光分析は、このような状況や、分析対象が不安定である場合、あるいはサンプルの採取が難しい、または危険な場合に理想的です。いずれの場合も、速度論に必要な正確な実験データには、自動化された化学反応器が提供する優れた温度制御が不可欠です。
その場PATとReaction Labの速度論モデリングを組み合わせることで、個々の反応段階が十分に理解され、徹底的に最適化されるため、堅牢でスケーラブルなプロセスの開発を支援します。
以下は、査読付き科学誌に掲載された化学反応速度論研究の一部です。
