化学プロセス開発と、ラボから実生産へのスケールアップには、化学工学的問題、安全性、コスト面などの課題があります。個人の経験や実績データもある程度は役立ちますが、研究開発には、機器の特性評価、プロセスの熱力学分析、撹拌やマストランスファーの確認に加えて、反応速度解析、潜在的な危険の確認など数多くの項目の検討が必要です。 プロセスのスケールアップは、ヒートトランスファーや除熱にも左右されます。反応熱量測定とPATツールによるインラインモニタリングの組み合わせにより、化学プロセスのスケールアップがスピードアップします。
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プロセス開発とスケールアップにおける撹拌とマストランスファー
化学プロセスのスケールアップ検討では、撹拌プロセスを理解することが重要となります。 撹拌効率に影響を与える要素として、撹拌中の物質の物理的特性、撹拌器とリアクタの設計、撹拌方法、供給チューブの位置と操作条件などがあります。撹拌中のタンクリアクタ内で生じる化学反応には、複数の相や状態（液体、気体、固体）の試薬が含まれることがあります。 これらの反応には、最適なマストランスファーを促進するために界面の十分な接触が必要です。撹拌が不適切であったり、不十分であったりすると、低い反応速度、低い収率、不十分な選択性、または不純物濃度の上昇が生じ、製造コストが増加することがあります。
撹拌中の容器でのヒートトランスファーのスケールアップ
撹拌中のタンクリアクタの放熱は、化学プロセスのスケールアップと安全な操作にとってきわめて重要です。製薬/化学業界では、今でもバッチまたはセミバッチリアクタが最も頻繁に使用されるリアクタのタイプです。ヒートトランスファーの変動は、化学プロセスのスケールアップ、工場のリアクタの設計、冷却システム、安全性に関する考慮事項に影響を与えることがあります。
化学業界での効率的なスケールアップとプロセス制御
スケールアップできない反応プロセスを早期に発見できれば、プロセスを変更し、安全性を向上することができます。Lubrizol社が提供するウェビナーでは、熱量測定とin situプロセス分析を活用してプロセス開発とスケールアップを向上する方法に注目しています。Lubrizol社は、従来のプロセス開発を見直してスケールアップ/スケールダウンの時間を短縮し、複雑なプロセスを容易にしました。
化学反応は、濃度、添加速度、温度、溶媒、触媒、pHなどの複数のパラメータの影響を受けます。 さらに、反応は撹拌翼の種類や撹拌速度からも影響を受け、マストランスファーの違いから得られる結果が左右されることがあります。 有機合成化学のラボでは、各反応に影響を及ぼすパラメータの相互作用の検討が難しい「trial-and-error（試行錯誤的）」アプローチではなく、DoEを採用しています。
チューリッヒ応用科学大学（ZHAW）とLonza SA社のケーススタディでは、実験計画法（DoE）を次に適用しています。
- 反応パラメータの及ぼす影響の特定
- プロセスの変動の低減
- 化成品開発サイクルの短縮
- Quality by Design（QbD）アプローチの強化
化学プロセスの強化により可能になる迅速な意思決定
化学プロセス開発では、特に初期臨床デリバリー期間で、プログラムのタイミングにより、プロセスの理解が不十分なまま意思決定を求められることが頻繁にあります。これを容易にするために、Merck & Co社のPharmaceutical Process Development Intensification Laboratoryは、リソースの使用を抑えながらプロセスに関する基本的理解を深めるための方法を説明しています。
OptiMax HFCal、HFCal/RTCalを備えたRC1eなどのプロセス開発/スケールアップ自動合成機は、熱力学データをリアルタイムで提供します。 反応速度測定用のin situ リアルタイム FTIRと組み合わせることで、化学反応を理解、モデル化できるようになり、その結果、ラボからプラントへとプロセスのスケールアップを短時間化できるようになります。
アプリケーション
化学プロセス開発とスケールアップのアプリケーション
撹拌容器内の熱伝達がプロセスのスケールアップに与える影響
研究室から製造への化学プロセスのスケールアップは、正確な伝熱係数がわかっている場合にのみ有効な結果が得られます。ジャケットとリアクタの（決められた熱量を与えた際に発生する温度差）温度測定によって伝熱係数を正確に計算することができます。これを使用してヒートトランスファーをモデル化し、大規模なリアクタについて重要な予測を行います。反応熱量測定は、製造プラントの帯域幅を最大化するためにヒートトランスファーと伝熱係数に影響を与えるパラメータを確認するうえで不可欠です。
有機合成が行われているリアクタ内での撹拌と、撹拌が反応速度論およびスケールアップに与える影響
撹拌は、内容物の偏りや不均一相の不均一性を軽減または除去するプロセスです。プロセスのスケールアップと最適化では、撹拌が反応速度に与える影響を定量化する必要があります。複数の実験を自動合成機で平行して実行することにより、マストランスファーの相関関係を確認し、気/液界面領域とリアクタ容積をすばやく最適化する方法を得ることができます。これにより、プロセスのスケールアップやスケールダウンに必要な希望の条件を実現できます。
結晶化や晶析プロセスを解析、より高度なプロセス設計を実現
純度、収率、形状、粒度の仕様に適合した生成物を製造するための晶析と沈殿のスケールアップと最適化は、プロセス開発の中でも最も大きな課題の1つです。
化学反応の速度論解析と反応速度のインライン測定
in situの反応速度論解析では、反応成分の濃度依存性をリアルタイムで示すことにより、反応機構と反応経路の理解を深めることができます。反応開始から終点までの連続的なデータを使用することで、より少ない実験回数で速度論解析を実施することができます。 RPKA（Reaction Progression Kinetics Analysis）では、いくつかの濃度でのin situデータを使用し、実験全体の情報を捕捉することで、完全な反応挙動を正確に記述できます。
プラントでの化学プロセスの制御不能を防ぐ
化学プロセスの安全性評価は、化学薬品や医薬品の大規模製造中に発生する事故を未然に防ぐことに重点を置いています。 これは、化学反応の最中や暴走反応により、危険を引き起こす可能性のある材料やエネルギーが意図せずに環境に放出されることを指しています。
撹拌、試薬添加、晶析のスケールアップ
晶析装置のスケールや混合条件を変更すると、晶析プロセスの反応速度や最終的な結晶サイズに直接影響を及ぼす可能性があります。 熱や物質移動の影響は、冷却システムおよび貧溶媒システムでそれぞれ考慮することが重要です。このようなシステムでは、温度や濃度勾配により過飽和度に不均等性が生じる可能性があるからです。
研究室から製造への化学プロセスのスケールアップは、正確な伝熱係数がわかっている場合にのみ有効な結果が得られます。ジャケットとリアクタの（決められた熱量を与えた際に発生する温度差）温度測定によって伝熱係数を正確に計算することができます。これを使用してヒートトランスファーをモデル化し、大規模なリアクタについて重要な予測を行います。反応熱量測定は、製造プラントの帯域幅を最大化するためにヒートトランスファーと伝熱係数に影響を与えるパラメータを確認するうえで不可欠です。
撹拌は、内容物の偏りや不均一相の不均一性を軽減または除去するプロセスです。プロセスのスケールアップと最適化では、撹拌が反応速度に与える影響を定量化する必要があります。複数の実験を自動合成機で平行して実行することにより、マストランスファーの相関関係を確認し、気/液界面領域とリアクタ容積をすばやく最適化する方法を得ることができます。これにより、プロセスのスケールアップやスケールダウンに必要な希望の条件を実現できます。
有機合成に携わっている研究者は日々、革新的な化学反応やプロセスの研究開発を行っています。
純度、収率、形状、粒度の仕様に適合した生成物を製造するための晶析と沈殿のスケールアップと最適化は、プロセス開発の中でも最も大きな課題の1つです。
in situの反応速度論解析では、反応成分の濃度依存性をリアルタイムで示すことにより、反応機構と反応経路の理解を深めることができます。反応開始から終点までの連続的なデータを使用することで、より少ない実験回数で速度論解析を実施することができます。 RPKA（Reaction Progression Kinetics Analysis）では、いくつかの濃度でのin situデータを使用し、実験全体の情報を捕捉することで、完全な反応挙動を正確に記述できます。
化学プロセスの安全性評価は、化学薬品や医薬品の大規模製造中に発生する事故を未然に防ぐことに重点を置いています。 これは、化学反応の最中や暴走反応により、危険を引き起こす可能性のある材料やエネルギーが意図せずに環境に放出されることを指しています。
晶析装置のスケールや混合条件を変更すると、晶析プロセスの反応速度や最終的な結晶サイズに直接影響を及ぼす可能性があります。 熱や物質移動の影響は、冷却システムおよび貧溶媒システムでそれぞれ考慮することが重要です。このようなシステムでは、温度や濃度勾配により過飽和度に不均等性が生じる可能性があるからです。
関連文書
化学プロセス開発とスケールアップに関する資料
ホワイトペーパーおよびガイド
化学プロセスのスケールアップでは、反応による温度変化とそれにともなう蓄熱を把握することがプロセスの安全性にとって重要になります。
このホワイトペーパーでは、実験計画法アプローチについて説明するとともに、これを用いてパラメータ同士の影響を特定する方法や、結果（生産性・選択性・不純物の量）が理想的な数値に達する最適な条件の決定手法についてご紹介します。
Grünenthal社のプロセス研究開発部門では、自動試薬添加や大きな発熱を伴う反応の無人実行を採用することで、人件費を増加せずに生産性を向上させました。
有機化学の進歩により研究者は化合物の研究開発を広げ、プロセスの条件を最適化できるようになりました。新しいホワイトペーパーでは、製薬企業が新しい合成手法を導入した4つのケーススタディを紹介します。
熱量測定技術を研究開発プロセスに導入し、化学反応をラボから工場に安全に移管する方法を解析するための熱量情報の取得と分析方法について解説します。
引用
Continuous measurements from infrared spectroscopy are widely used for obtaining reaction profiles, which are used to calculate reaction rates. This...
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