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ホーム アプリケーション別 オートケム応用 化学プロセスの開発とスケールアップ

化学プロセスの開発とスケールアップ

ラボからプラントまで安全で効率的なプロセスの作成

化学プロセス開発用反応器容器

化学プロセスの開発とスケールアップとは何ですか?

化学プロセス開発 は、化学合成ルートの開発、スケールアップ、最適化に焦点を当てており、安全で再現性があり、経済的な化学製造プロセスにつながります。標的分子の同定に続く初期段階は実験室ベースです。

化学者は、ルートスカウティング(例えば、最適な合成アプローチの調査)とプロセス設計空間の定義(例えば、一貫した望ましい結果を保証するプロセス条件の確立)に重点を置きます。後の段階では、高品質の製品のスケールアップに焦点を当て、追加の目的 (臨床研究や化学試験など) のために分子を大量に生産することを目指しています。

化学プロセスの開発とスケールアップに関連する活動は、品質 バイデザイン(QbD) の目標をサポートすることを目標に、プロセスの理解と制御に焦点を当てています。重要な品質属性と製品歩留まりに影響を与えるプロセス変数は、明確に定義され、測定され、理解されます。実験計画法 (DoE) アプローチと プロセス分析技術 (PAT) は、これらの目標の達成を支援するためによく使用されます。DoEは反応空間内の最適な値をスクリーニングして特定するのに役立ち、PATは化学開発プロセス全体にわたって継続的に監視する手段を提供します。

スケールアップの取り組みには、潜在的なプロセスハザードの調査、 反応速度論 と熱力学の理解、不純物の同定と特性評価、 混合と物質移動 の研究、 熱伝達と除去の研究、 結晶化 と 多形制御など、ラボからプラントへの移行に関わるさまざまな活動が含まれます。

化学プロセス開発が重要な理由

化学プロセスの開発は、合成ルートを安全で持続可能、堅牢でコスト効率の高い化学プロセスに変換し、高品質の製品を生み出す手段であるため、重要です。関連するアクティビティは、製品のライフサイクルのほぼ全体に及びます。

発見段階では、科学者は少量の標的化合物を合成します。予備研究が有望に見える場合は、より大量の化合物が必要になります。分子が開発に移行するにつれて、科学者は、規模に関連する課題のために、発見ルートが大規模生産には最適な選択ではないことに気付くことがよくあります。たとえば、発見ルートでは高価な試薬が必要になったり、操作条件が困難になったり、大量に実行すると潜在的な安全上の問題が生じたりする可能性があります。プロセス化学者は、大規模に要求される量、品質、安全性、堅牢性、およびコストの目標を達成する合成ルートの開発に着手します。

最適なルートを選択したら、ルートの最適化とスケールアップに重点が置かれます。単純化の作業が始まります(例えば、ステップを組み合わせることができるか、より穏やかな条件下で反応を実行できるようにする触媒の特定など)。投与速度、混合、物質移動などのスケール依存変数が調査されます。プロセスの限界を理解し、プロセスのための効果的な設計空間を作成するための協調的な努力があります。プロセス限界を定義することの一部は、潜在的な安全上の問題を調査し、大規模な反応によって生成される発熱が理解され、効果的に制御されるようにすることです。効果的な品質バイデザイン(QbD)戦略の要素として、プロセスの再現性と安定性を通じて製品品質を確保するために、オンラインプロセス分析技術(PAT)手法が開発および展開されます。

化学プロセス開発の課題と目標は何ですか?

化学開発とプロセスのスケールアップは、研究者にとって多くの課題であり、次のようなさまざまなトピックに及びます。

気温上昇によるリスクホワイトペーパー

無料ホワイトペーパー:気温上昇によるリスク

化学プロセスの開発とスケールアップでは、プロセスの安全性を理解するために、温度変化と反応によって蓄積される関連する熱を理解することが重要です。このホワイトペーパーでは、化学反応における温度レジームの変化の影響を評価する方法について説明します。ラボとパイロットプラントの両方の例を使用して、次の質問に答えます。

  1. なぜ熱蓄積が発生するのですか?
  2. 熱蓄積はいつ発生しますか?
  3. 蓄積を考慮することは重要ですか、そしてそれはどれくらいの大きさですか?
  4. 累積の誤った計算の影響は何ですか?

 

化学プロセス開発技術

リアルタイム反応分析機能付き自動合成ワークステーション

化学プロセス開発用実験器具
  1. In-Situ Raman Spectrometer —多相反応、多形のin-situ分析
  2. In-Situ FTIR分光計  — in-situ反応速度論、メカニズム、経路
  3. PVM Particle Size Analyzer — 粒子形成と成長のインラインイメージングと分析
  4. FBRM粒度分析装置  — FBRM®技術によるインライン粒度分析
  5. 自動化学合成反応器  - プロセス条件の正確かつ自動化された実行と文書化
  6. 反応サンプリングシステム — 自動化された代表的なサンプリング
  7. プロセス開発ソフトウェア、 モデリング、シミュレーション  — データ解析と制御、モデリングとシミュレーションのためのソフトウェアで効率的にスケールアップ
オンラインHPLC分析

オンラインHPLC分析

DirectInject-LC™を使用すると 、HPLCを使用して、ほぼリアルタイムの反応、プロセス、結晶化 の理解を 行えるようになりました。完全に自動化された迅速な反応サンプリングと注入により、HPLCはオンライン反応モニタリングのための強力な新しいプロセス分析技術(PAT)に変わります。

  • 代表的なサンプルをバッチまたはフローで継続的に収集し、複雑で多相で困難な化学のリアルタイム分析を可能にします。

  • ハンズフリーで再現性のある反応サンプリング、前処理、HPLCへの即時注入により、サンプルのエージングがなくなり、リアルタイムでデータが得られます。

  • 反応分析とモデリング用に特別に設計された世界をリードする iCソフトウェアスイートでデータを解析し、プロセスと製品開発を加速します。

ジャケット付きリアクターサポート

アプリケーションについてサポートが必要ですか?

当社の専門家がお手伝いいたします

技術アプリケーションについてご質問がある場合、またはサポートが必要な場合は、当社の技術アプリケーション コンサルタント チームが正しい方向にご案内いたします。

業界事例

化学プロセス開発技術の産業応用

連続フローの塩化スルフリルベースの反応により、プロセスの安全性と選択性が向上します

EasyMax HFCalは熱放出を測定し、バッチの最適化を支援します

デ・ソウザ、JM、 ベルトン、M.、スニード、DR、 マクエイド、DT (2020)。連続流動 塩化スルフリル ベースの反応 - エムトリシタビン とラミブジンへの 新しい経路における重要な中間体の合成 。 有機プロセスの研究開発、 24(10)、2271–2280。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146

著者らは、抗レトロウイルス薬エ ムトリシタビンとラミブジンの製造 に使用される オキサチオランコアの主要な中間体を合成するための連続フローアプローチの開発について議論しています。中間体は、塩化スルフリルをチオグリコール酸メントチル と  反応させて 塩化スルフェニル化合物を生成し、酢酸ビニルによって捕捉され、さらに塩素化されるという2段階のシーケンスを使用して形成されます。バッチスケールアップにより、このシーケンスは強い発熱を 特徴とし、反応条件が反応収率、副生成物の形成、および生成物の純度に大きな影響を与えることが明らかになりました。 たとえば、温度、混合、および滞留時間が正確に制御されていない場合に形成 されるジクロロ酢酸副 生成物の  過剰レベル。連続フロー アプローチの 導入により 、温度と混合速度をより細かく制御できるようになり、選択性とスケールアップの安全性が向上しました。 

熱流熱量測定 は、連続流アプローチを追求する決定において重要な役割を果たしました。 EasyMax HFCal システム を使用して、塩化スルフェニルステップでは242 kJ/mol、 酢酸ビニル添加ステップでは438 kJ/mol とバッチ スケール中に放出される熱を測定 しました。このことから 、著者ら は断熱温度上昇をそれぞれ102-133°Cと138-207°Cと予測 した。このような強い 発熱を考慮して バッチアプローチを継続するには、アクティブな反応器冷却戦略、試薬投与速度の変更など、困難なプロセス機器/条件の開発が必要になります。 

統合連続製造パイロットプラント

PAT  として使用されるIn-Situ FTIR、FBRM、NIR、およびラマン

Testa, CJ, Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Saying, R., Casati, F., Halkude, BS, Hermant, P., Shen, DE, Ramnath, A., Su, Q., Born, SC, Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, TF, Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020).エンドツーエンドの連続医薬品生産プロセスの設計と商品化 : パイロット プラントのケーススタディ。 有機プロセスの研究開発、 24(12)、2874–2889。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

統合連続製造 (ICM) は、製薬 業界 における従来のバッチ処理 によってもたらされる課題 (非効率的な製造技術、品質管理の問題、サプライ チェーンの脆弱性など) に対処する方法 として関心 を集めています。この記事では、低分子 医薬品有効成分 (API) および市販ジェネリック医薬品の錠剤の合理化 生産のためのエンドツーエンドの統合連続製造(ICM)パイロットプラントの開発と 運用について  報告します。 このプラント は、 供給、溶解、 そして 明確化バイパス。反応性結晶化;ろ過と再懸濁;乾燥;押出成形コーティングと溶剤回収。 

プロセス分析技術(PAT) を使用して、システム機能を支援し、QbDベースの設計戦略に準拠 しました。 反応性晶析装置では 、ParticleTrack FBRM および ReactIR 15 in-situプローブ を使用して 、弦長分布を測定し、反応物濃度と反応収率を測定しました。 PATは、API結晶と反応物/溶媒の弦長分布を決定するために、再懸濁 装置でも使用されました再懸濁スラリー中の含有量。 in situ NIRおよびラマン法 を使用して、残留溶媒、ポリマー溶融物中のAPIの含有量均一性、および結晶形/結晶化度を測定しました。  

連続結晶化、粉砕、焼きなましシステム

自動リアクターとin-situ PATプローブは、ターゲットを絞った結晶サイズ分布の提供に役立ちます

Meng, W.、Sirota, E.、Feng, H.、McMullen, JP、 Codan, L.、Cote, AS (2020)。統合された結晶化、湿式粉砕、およびアニーリング再循環システムによる 結晶サイズの効果的な制御。 有機プロセスの研究開発、 24(11)、2639–2650。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

著者らは、目標結晶サイズ分布を持つAPI製品を製造するように設計された新しい連続システムの開発を報告しています。このシステムは、結晶化、湿式粉砕、アニーリング機能を統合し、連続プロセスを実現し、結晶サイズ分布を効果的に狭めます。PATは、システムと関連するQbD対物レンズをサポートするために、晶析装置とアニーリング容器 に統合されました。 ATR-FTIRプローブ を備えた ReactIR を両方の容器で使用して、液相濃度を監視し、過飽和状態に関する情報を提供しました。 ParticleTrack FBRMプローブ は、核生成と結晶成長に関する洞察を提供し、目標結晶サイズの達成をサポートする ために核形成を制御するために、両方の容器で使用されました。OptiMax 自動ラボリアクター を晶析装置として使用し、アニーリング容器はRX-10ジャケット付きリアクター自動化システム によって 制御され、温度と撹拌速度を管理しました。   

この記事の調査結果は、ミル構成とミリング速度を慎重に選択することが、サイズの均一性を維持しながら結晶サイズを変更するのに役立つ ことを示しています 。また、サイズ分布を狭くするための 最適な焼きなまし温度 を見つけることの重要性も示しています。ReactIR を介して 得られた 脱過飽和プロファイルは、スラリー温度を上昇 させた後に追加の固体が溶解し、粉砕速度を上げると粒子が小さくなり、脱過飽和が促進 されることを示しました。  

製薬業界におけるプロセス安全

熱および反応ハザードの評価プロセスと技術

アリアン、AD、シャー、NP、フェレッティ、AC、ブラウン、DB、 コリス、SP、スペリー、JB (2020)。製薬業界における プロセス安全性 - パート I: 熱および反応の危険性評価プロセスと技術。 有機プロセスの 研究開発、 24(11)、2529–2548。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

本稿では、医薬品開発におけるイノベーションと品質のための国際 コンソーシアム( IQ)内の 複数の製薬会社に対して 実施された詳細な調査の結果を報告し、参加企業の手順とプロセス安全性に関する評価の協力と 理解を促進することを目的としています。

提示された結果は、熱ハザードリスクを評価するために使用されるさまざまなツールに関する一般的な問題と、 化学プロセス開発のすべての 段階にわたるプロセス安全データ/情報の人員配置と技術移転に関する質問 を要約しています。この記事は さらに、開発 のさまざまな段階 (初期、中期、後期など) でさまざまな評価戦略がどのように採用されているかについての洞察を提供します。

引用と参考文献

化学プロセスの開発とジャーナル出版物におけるスケールアップ

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  • Testa, CJ、Hu, C.、 Shvedova, K.、Wu, W.、 Saying, R.、 Casati, F.、 Halkude, BS、 Hermant, P.、Shen, DE、 Ramnath, A.、 Su, Q.、Born, SC、Takizawa, B.、Chattopadhyay, S.、O'Connor, TF、Yang, X.、 Ramanujam, S.、 Mascia, S. (2020)。 エンドツーエンドの連続医薬品生産プロセスの設計と 商品化: パイロットプラントのケーススタディ。 有機プロセスの研究開発、 24(12)、2874–2889。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
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