Química e Síntese Organometálica

A síntese organometálica, ou química organometálica, representa um amplo escopo de uso em química orgânica sintética. A síntese organometálica refere-se ao processo de criação de compostos organometálicos. A química organometálica está entre as áreas mais ativamente pesquisadas em química orgânica, inorgânica, bioquímica e química catalítica. Isso surge do uso de reagentes organometálicos na síntese de vários compostos comerciais usados nas indústrias farmacêutica, de polímeros e petroquímica.

Organometálica é uma molécula que contém um átomo de metal ligado a um átomo de carbono. Compostos com, por exemplo, ligações metal-nitrogênio, metal-oxigênio, metal-fósforo são definidos como complexos de coordenação, mas são frequentemente descritos como organometálicos. Os compostos organometálicos podem conter elementos alcalinos do grupo 1, elementos alcalino-terrosos do grupo 2, elementos de transição do grupo 3-12 e elementos do grupo principal 13-15, além de metaloides, como boro e silício. A grande matriz de elementos que podem formar compostos organometálicos resulta em uma vasta pesquisa dos procedimentos para síntese organometálica. Há também esforços de pesquisa no uso de reagentes organometálicos na síntese de compostos orgânicos ainda mais complexos e específicos, para os quais os reagentes organometálicos conduzem uma ligação específica e/ou reações de catálise. 

Há diversas outras maneiras de sintetizar organometálicos:

• Um dos métodos mais usados para sintetizar um composto organometálico é reagir o metal puro com moléculas orgânicas específicas. Exemplos desse tipo de síntese são dois dos reagentes organometálicos usados com maior frequência, organolítio e organomagnésio, para os quais o metal reage com um halogeneto de alquilo ou arilo para formar o reagente desejado.
  
  
• Em reações de decomposição dupla, os halogenetos de metal fazem trocas com reagentes alquilantes para produzir o reagente organometálico. O monóxido de carbono reage com metais de transição para formar complexos carbonílicos de metal.
  
  
• A descarbonilação de um organometálico produzirá um composto organometálico.
  
  
• Hidrometalação é um método de síntese no qual uma molécula com uma ligação metal-hidrogênio reage com uma molécula orgânica que contém uma ligação dupla, formando um organometálico com uma ligação metal-carbono.

Várias reações de adição e eliminação formam compostos organometálicos de moléculas organometálicas. A escolha do método de síntese ideal é, com frequência, informada por técnicas analíticas em linha para garantir um desenvolvimento seguro e eficiente do processo.

Os reagentes organometálicos são frequentemente usados para sintetizar moléculas orgânicas, uma vez que eles conduzem reações específicas de ligação e/ou catálise. Algumas dessas reações são difíceis ou impossíveis de realizar por outros meios. Na maioria dos compostos orgânicos, os átomos de carbono tendem a ser eletrofílicos, mas em compostos organometálicos, como o átomo de metal geralmente é menos eletronegativo do que o carbono ao qual está ligado, o carbono funciona como um nucleófilo de intensidade variável. Quando um metal fortemente eletronegativo está envolvido, a distribuição de carga é tal que o composto é mais iônico por natureza e pode ser muito reativo. 

Por exemplo, em compostos de organolítio, a ligação C-Li é mais iônica e o C é polarizado mais negativamente. As ligações em compostos de organolítio são polarizadas com maior intensidade do que seus análogos de organomagnésio (reagentes de Grignard), o que faz do organolítio um nucleófilo mais forte e mais reativo em comparação a Grignard. Tantos os reagentes de organomagnésio quanto de organolítio são bases fortes para deprotonação e prontamente formam ligações C-C, bem como conduzem muitas outras reações orgânicas.

Os compostos organometálicos são amplamente usados em química catalítica. Um exemplo clássico é o uso de ródio de clorotris (trifenilfosfina) para reduzir alquenos e alcinos sem afetar outros grupos funcionais em uma molécula. Outra família de catalisadores com base organometálica com ligantes de difosfina Josiphos é usada para reações de hidrogenação enantiosseletivas. As reações de hidroformiação e hidrogenação são reações importantes industrialmente que são catalisadas por vários compostos de organorródio ou organocobalto. Reações de polimerização são executadas usando catalisadores, como compostos Ziegler-Natta, que são catalisadores de duas partes que frequentemente contêm Ti e Al que polimerizam olefínicos.

O número de compostos organometálicos é vasto e abrange a maioria dos elementos principais nos grupos periódicos. A maioria dos exemplos de organometálicos está nos elementos do grupo principal ou nos elementos do grupo de transição. No primeiro grupo, a ligação é mais iônica ou tem ligação sigma. Os exemplos clássicos são compostos de organolítio ou organomagnésio, sendo ambos importantes na síntese orgânica. A ligação iônica mais alta resulta em um composto mais reativo. Nos elementos do grupo de transição, a ligação geralmente é mais covalente e complexa em comparação com os elementos do grupo principal. Os grupos metal-alquilo, -alqueno e -alcino e metal arilo, como o benzeno, são frequentemente ligados a elementos de transição. A ligação nesses compostos é forte com contribuições de ligação pi deslocalizadas.

Exemplos de organometálicos importantes incluem organolítio, organoborano (elementos do período 2), organomagnésio, organosilício (elementos do período 3), organoferro, organocobalto (elementos do período 4), organorrutênio, organoestanho (elementos do período 5), organoplatina, organoirídio (elementos do período 6).

Os compostos organometálicos são altamente reativos e geralmente têm reações muito rápidas. Trabalhar com compostos organometálicos, incluindo hidreto de lítio-alumínio, boro-hidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio e reagentes de Grignard, requer um controle rigoroso de temperatura em temperaturas baixas. Consequentemente, reações com compostos organometálicos são realizadas com frequência em temperaturas entre 0 e -78 °C para controlar a reação e:

• Obter o Produto Certo
• Garantir a Seletividade
• Evitar Reações Secundárias, a Formação de Subprodutos ou Decomposição
• Garantir a Segurança e o Controle da Reação

Tradicionalmente, a síntese que inclui esses componentes é resfriada usando banhos de arrefecimento com gelo seco e um solvente orgânico, ou possivelmente um criostato grande e volumoso. O uso de misturas de arrefecimento é um desafio, uma vez que não há flexibilidade em relação à temperatura e que é necessário que haja observação constante. Os líquidos de arrefecimento usados geralmente são solventes orgânicos, como etanol, acetona, ciclo-hexano, cicloexanona ou isopropanol. Todos eles representam um risco à segurança, uma vez que são inflamáveis. Os solventes orgânicos também podem ser caros. Portanto, as misturas de arrefecimento tradicionais têm limitações.

Os reatores de síntese química EasyMax, que oferecem capacidade calorimétrica, são usados em laboratórios de desenvolvimento farmacêutico e químico para otimizar variáveis de reações, aumentar a escala mais rapidamente, medir a termodinâmica da reação e processar com segurança. O reator de laboratório automatizado é ideal para suportar estudos de Projeto de Experimentos e outros métodos que relacionam matematicamente parâmetros experimentais e desempenho.

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Espectroscopia FTIR é um dos métodos fundamentais de análise usados para investigar compostos organometálicos. A distribuição de carga e a força dipolar da ligação metal-carbono é um dos principais marcadores de reatividade e um dos motivos principais pelos quais os organometálicos têm essa utilidade em química. A espectroscopia infravermelha é exclusivamente sensível a mudanças em momentos dipolares e, assim, oferece maior clareza para a ligação. A ligação complexa metal-ligante em complexos metálicos de transição é outra área em que o FTIR se destaca no fornecimento de informações estruturais. O espectro infravermelho oferece informações relativas sobre o comprimento e a força das ligações. Por exemplo, o infravermelho é usado com frequência para investigar a ligação de carbonilo com metais de transição, uma vez que existem mudanças indicativas de frequência de pico que estão diretamente relacionadas à força da ligação, dependendo da posição do carbonilo e se ele é um carbonilo de ligação.

A Espectroscopia Raman também é usada para investigação de estrutura e síntese organometálica, bem como para o estudo da síntese organometálica. Além de destacar informações do espectro da região, a espectroscopia Raman é adequada para medir vibrações de frequência mais baixa que são observadas com frequência em compostos orgânicos que contêm metal e na ligação metal-metal. Além disso, há um interesse substancial na química organometálica realizada em solução aquosa no avanço da “química verde”. Como exemplo, os molibdocenos são úteis para reduções de carbonilo em solução aquosa. Raman é a opção ideal para estudar a ligação molecular em meio aquoso.

A  amostragem automatizada EasySampler implementa um método exclusivo de captura, resfriamento e preparação in situ de cada amostra de medições off-line. Essa tecnologia de amostragem automatizada e autônoma permite ter uma amostra representativa dentro da química organometálica sensível ao ar e à umidade, heterogênea e altamente reativa. As reações de acoplamento C-C e C-N em síntese organometálica, como Ullmann e Buchwald-Hartwig, revelam como as reações organometálicas podem ser monitoradas usando a amostragem in situ EasySampler.

O ReactIR e o ReactRaman têm todos os benefícios mencionados das técnicas básicas, juntamente com vantagens adicionais de medição in situ, em tempo real. Isso permite investigar reações como uma função de tempo e sob condições de reação reais. Ambas as técnicas podem ser aplicadas à reação de síntese de fluxo ou em lote.

Como na química orgânica clássica, a tecnologia ReactIR/ReactRaman fornece informações detalhadas sobre cinética da reação, mecanismos e compreensão sobre a presença e a identidade de intermediários temporários. Como a química organometálica é frequentemente realizada sob condições de reação variadas, como temperatura baixa ou elevada, pressão elevada e/ou na ausência de oxigênio e vapor de água, a capacidade de medir a química sem remover manualmente uma amostra para análise é essencial. Como muitos compostos organometálicos são altamente tóxicos, a análise in situ é importante para garantir a segurança do laboratório. 

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• Estude a síntese organometálica sob condições de reação reais
• Controle os reagentes como uma função de tempo
• Meça as tendências e o progresso da reação
• Identifique as principais espécies intermediárias, incluindo temporárias
• Determine o mecanismo e a cinética da reação organometálica
• Determine a estrutura de compostos organometálicos, incluindo intermediários
• Compreenda a ligação metal-ligante e a dissociação do ligante
• Desenvolva entendimento completo da cinética/do mecanismo da síntese organometálica
• Investigue as reações organometálicas em todos os solventes, incluindo água
• Meça importantes vibrações metálicas de frequência mais baixa
• Meça reações em tanques de reação de vidro
• Elimine a amostragem manual e a exposição desnecessária a compostos tóxicos
• Adequado para sínteses de fluxo e lote

Individualmente ou como uma estação de trabalho química integrada, estas ferramentas oferecem suporte essencial para melhores reações de síntese organometálica:

• Espectrômetros FTIR e Espectrômetros Raman
  Controle e criação de perfil em tempo real de espécies de reações principais como uma função de tempo de reação para auxiliar investigações cinéticas e mecânicas
• Amostragem Automatizada, em Linha (EasySampler)
  Amostragem representativa, autônoma das reações quando uma análise off-line é necessária
• Reatores de Síntese Química (EasyMax e OptiMax)
  Controle preciso, autônomo e coleta de dados de condições das reações
• Calorímetros de Fluxo de Calor e Reação (RC1mx e HFCal)
  Meça o calor de reação completo para garantir a segurança pelo projeto

O EasyMax LT (LowTemp) foi desenvolvido especificamente para aplicações que requerem temperaturas de reação entre RT e -80 °C, sem comprometer a precisão, a resposta rápida ou o desempenho do resfriamento para liberação de calor durante uma reação.

Os experimentos podem ser autônomos, pré-programados e executados automaticamente. Os dados de ferramentas de amostragem ou análise on-line são coletados e podem ser integrados a dados, métodos ou anotações coletados durante o experimento e usados para avaliação e relatório do experimento.

• Paul Brunel, Chloé Lhardy, Sonia Mallet-Ladeira, Julien Monot, Blanca Martin-Vaca, Didier Bourissou, “Palladium pincer complexes featuring an unsymmetrical SCN indene-based ligand with a hemilabile pyridine sidearm”, Dalton Trans., 2019, 48, 9801-9806.
• Kori A. Andrea, Tyler R. Brown, Jennifer N. Murphy, Dakshita Jagota, Declan McKearney, Christopher M. Kozak, Francesca M. Kerton, “Characterization of Oxo-Bridged Iron Amino-bis(phenolate) Complexes Formed Intentionally or in Situ: Mechanistic Insight into Epoxide Deoxygenation during the Coupling of CO2 and Epoxides”, Inorganic Chemistry 2018, 57, 21, 13494-13504.
• Zackary R. Gregg, Justin R. Griffiths, Steven T. Diver, “Conformational Control of Initiation Rate in Hoveyda–Grubbs Precatalysts”, Organometallics, 2018, 37, 10, 1526-1533.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister, Steven T. Diver, “Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N-Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts", Organometallics 2017, 36, 16, 3043-3052.
• Ross J.Beattie, Peter S. White, Joseph L. Templeton, “Formation of [(CO)(HCCH)Tp'W=NCH(CH3)CH(CH3)N=WTp'(HCCH)(CO)][I3]2 by oxidation of Tp'W(CO)(HCCH)(NCHCH3) and radical dimerization”, J. Organometallic Chem. 2017, 847, 54-58.
• Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk, Brian M. Stoltz, “Potassium tert-Butoxide-Catalyzed Dehydrogenative C–H Silylation of Heteroaromatics: A Combined Experimental and Computational Mechanistic Study”, J. Amer. Chem. Soc., 2017, 139, 20, 6867-6879.
• Ben Cheng, Hong Yi, Chuan He, Chao Liu, Aiwen Lei, “Revealing the Ligand Effect on Copper(I) Disproportionation via Operando IR Spectra”, Organometallics 2015, 3, 41, 206-211.
• Alexander F. R. Kilpatrick, Jennifer C. Green, F. Geoffrey N. Cloke, “The Reductive Activation of CO2 Across a Ti═Ti Double Bond: Synthetic, Structural, and Mechanistic Studies”, Organometallics 2015, 34, 20, 4816-4829.
• Alexander F. R. Kilpatrick, Jennifer C. Green, F. Geoffrey N. Cloke, “ Bonding in Complexes of Bis(pentalene)dititanium, Ti2(C8H6)2”, Organometallics 2015, 34, 4830−4843.
• Ryan D. Bethel, Danielle J. Crouthers, Chung-Hung Hsieh, Jason A. Denny, Michael B. Hall, Marcetta Y. Darensbourg, “Regioselectivity in Ligand Substitution Reactions on Diiron Complexes Governed by Nucleophilic and Electrophilic Ligand Properties”, Inorg. Chem. 2015 5, 47, 3523-3535.

Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk, and Brian M. Stoltz, “Potassium tert-Butoxide-Catalyzed Dehydrogenative C−H Silylation of Heteroaromatics: A Combined Experimental and Computational Mechanistic Study”, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6867−6879.

Neste estudo aprofundado, os pesquisadores investigaram o mecanismo pelo qual o tert-butóxido de potássio catalisa o acoplamento desidrogenativo de heteroarenos com hidrosilanos para formar heteroarilosilanos, que, por sua vez, são intermediários que podem ser usados para criar moléculas mais complexas. Como parte desse esforço, os pesquisadores usaram a Espectroscopia FTIR ReactIR para investigar a possível presença de uma espécie de silano coordenada. Em pesquisa relacionada de outros grupos, foi mostrado que a reação de (RO)3SiH com o KOR (R = alquilo ou arilo) correspondente resulta em cinco hidridosilicatos coordenados [HSi(OR)4]K. Neste trabalho, os pesquisadores postularam um intermediário pentacoordenado análogo para sua reação, mas os estudos NMR não obtiveram êxito no fornecimento da confirmação. Eles relatam, no entanto, evidência para esta espécie pentacoordenada ao monitorar a reação de sililação com ReactIR. O espectro dessa reação revelou um novo pico (2056 cm-1) adjacente à faixa de alongamento Si-H em Et3SiH (2100 cm-1). Eles postularam que esse pico é consistente com a ligação Si−H alongada, como esperado nesses complexos pentacoordenados. Eles também observaram que o novo pico fazia correlação com a formação do produto de sililação e postularam que a formação de silicato pentacoordenado é responsável pelo período de indução observado na reação.