Reações de ativação CH

A ativação da ligação CH é uma série de processos mecanicistas pelos quais ligações carbono-hidrogênio estáveis em compostos orgânicos são clivadas. O objetivo é permitir a funcionalização dessas moléculas, levando à síntese de compostos intermediários ou de produtos mais complexos, muitas vezes contendo ligações C-0, CC e CN. A capacidade de clivar a ligação CH permite que moléculas de matéria-prima baratas sejam transformadas em moléculas comercialmente valiosas. A ativação C-H direcionada permite seletividade e especificidade na síntese de moléculas mais complexas de importância em aplicações farmacêuticas e de química fina.

Existem vários mecanismos pelos quais as ligações CH são ativadas, incluindo adição oxidativa, metátese de σ-Bond, substituição eletrofílica, etc. Por definição, a ativação do CH ocorre por meio de mecanismos catalíticos.  Por exemplo, a ativação do CH ocorre quando metais de transição como Pt, Rh, Ir, etc. são usados em reações de adição oxidativa catalítica. Um próton ligado a um átomo de carbono na molécula de hidrocarboneto do substrato coordena-se com o metal de transição para formar uma espécie organometálica intermediária. Este intermediário pode reagir com outras espécies para formar a ligação de carbono funcionalizada. A clivagem e a funcionalização do CH podem prosseguir estequiometricamente, por exemplo, usando a química de Friedel-Craft por meio de substituição eletrofílica aromática. A ativação/borilação de moléculas de substrato por meio de metais de transição é particularmente útil para criar ligações CB.  Os compostos organoboroboros são usados em reações de acoplamento cruzado, o que os torna importantes na formação de ligações CC.   

Reações biocatalíticas, eletrocatalíticas e fotocatalíticas, bem como técnicas híbridas, como fotobiocatálise e fotoeletrocatálise, são cada vez mais utilizadas para ativar ligações CH. Isso está associado ao interesse na ativação de CH em condições mais brandas e no uso de catalisadores metálicos abundantes na Terra para abordagens mais sustentáveis para a síntese química.  Além disso, a ativação de CH sob condições mais brandas permite a síntese de funcionalidade molecular que não seria tolerante às condições de reação mais severas da quimiocatálise térmica.

A ativação e funcionalização da ligação CH é de intenso interesse na síntese orgânica, e o desenvolvimento de catalisadores para permitir a ativação de ligações CH também é intensamente pesquisado.  Os drivers para este trabalho são que a ativação CH permite que hidrocarbonetos relativamente simples sejam efetivamente convertidos em moléculas mais complexas.  Os benefícios incluem melhor eficiência atômica e economia geral, As reações podem ser potencialmente realizadas em condições mais brandas com reagentes menos tóxicos ou caros, e a seletividade posicional do grupo funcional é aprimorada.  Essas vantagens tornam a ativação de CH desejável para a formação de ligações CC quando comparadas a métodos mais clássicos, como reações de acoplamento cruzado.

O desenvolvimento de catalisadores para realizar a ativação C-H abrange os metais de transição e o estado de oxidação, ligantes associados e disponibilidade de elétrons definem o mecanismo e as vias.   Por exemplo, metais de alta valência, como Pd (II), Rh (III), Ir (III), Ru (II),  reagem por meio de vias eletrofílicas, enquanto metais ricos em elétrons de baixa valência, como Rh (I) ou Ir (I), procedem por adição oxidativa em reações de ativação de CH.   C-H se liga e pode ser usado, em um exemplo, na ortometalização e funcionalização de hidrocarbonetos aromáticos. Se um átomo de metal é quelatado ou coordenado, aciona a seletividade posicional dos grupos funcionais. 

Ao considerar a funcionalização C-H em geral, as reações de Friedel-Crafts e outras reações de alquilação e arilação resultam na funcionalização de ligações C-H.  As reações de metalização geralmente envolvem a ativação C-H na formação de ligações C-M.  As numerosas reações de acoplamento cruzado funcionalizam ligações C-H e no acoplamento Suzuki-Miyaura, a ativação/metalização do CH para formar uma ligação  CB é usada no desenvolvimento dos reagentes organoboronos necessários. Reações adicionais importantes de ativação/metalação de C-H incluem a formação de ligações C-Li em reações de litiação. 

Ao considerar as reações catalíticas, há uma infinidade de variáveis que podem afetar o resultado pretendido.  Dependendo do metal catalítico, ligantes, reagentes e reagentes usados, a temperatura, pressão, mistura e taxas de dosagem são críticas para o resultado.  Como resultado, a investigação da cinética, mecanismo e termodinâmica das reações catalíticas é ativamente buscada, assim como postular o ciclo catalítico. Para conseguir isso, é necessário um controle cuidadoso das variáveis de reação e a capacidade de rastrear espécies-chave em condições reais de reação. 

As sínteses químicas que empregam a ativação da ligação CH representam uma das áreas mais prolificamente pesquisadas em química.  O escopo cada vez mais amplo das reações de ativação CH e a funcionalização relacionada das ligações de carbono são um resultado direto da compreensão profunda da cinética, mecanismo e vias dos processos catalíticos.

A aquisição de dados de alta qualidade para essas medições requer controle preciso e preciso dos parâmetros/variáveis fundamentais da reação, incluindo temperatura, pressão, taxa de dosagem do reagente e taxa de agitação. Os reatores químicos automatizados  EasyMax e OptiMax são usados em laboratórios acadêmicos e industriais para isso. A capacidade EasyMax foi recentemente expandida para permitir o controle preciso de temperaturas tão baixas quanto -78 °C - mesmo quando sem supervisão, ampliando o espaço de design para reações do tipo ativação CH. O EasyMax pode ser equipado com capacidade calorimétrica (EasyMax HFCal) para medir as propriedades termodinâmicas da reação e por considerações de segurança.

A garantia fornecida pelo controle superior do reator facilita a confiança na precisão da medição das espécies de reação que incluem reagentes, reagentes, espécies de catalisadores, ligantes de catalisadores, intermediários transitórios e impurezas de subprodutos.  Experimentos ricos em dados a partir do rastreamento in situ e em tempo real dessas espécies de reação aceleram o desenvolvimento de parâmetros cinéticos e o suporte aos mecanismos de reação propostos, incluindo ciclos catalíticos.   a espectroscopia FTIR in situ em tempo real e a espectroscopia Raman são métodos comprovados para uma compreensão profunda das reações catalíticas. Os analisadores ReactIR e ReactRaman são projetados especificamente para análise de reações químicas e apresentam uma variedade de sondas de inserção e células de fluxo que lidam com a ampla faixa de temperatura e pressão frequentemente necessária para investigações de ativação e funcionalização de CH. Quando a análise off-line por cromatografia é necessária,  o EasySampler é uma tecnologia de amostragem automatizada para aquisição em linha, têmpera e diluição de amostras de reação. O EasySampler permite que as amostras sejam recuperadas em condições de reação, eliminando os problemas associados à amostragem manual de produtos químicos realizada em temperaturas, pressões e/ou reações sensíveis ao ar desafiadoras.

Os reatores de síntese automatizados EasyMax e OptiMax são estações de trabalho químicas ideais para a pesquisa, desenvolvimento e otimização de parâmetros de reações químicas, incluindo reações de ativação e funcionalização CH.  Os reatores químicos oferecem controle preciso de praticamente todas as variáveis de reação associadas às reações de ativação C-H, incluindo aquelas realizadas em temperaturas elevadas ou subambientes.

• Controle e registre todos os parâmetros críticos, incluindo taxa de dosagem de reagente, temperatura, mistura e pressão
• Ideal para a realização de investigações cinéticas e mecanísticas, que são críticas no desenvolvimento de sínteses de ativação C-H
• Fornecer suporte superior para estudos DoE e experimentos ricos em dados, como Análise de Cinética de Progresso de Reação (RPKA)
• Integra totalmente a espectroscopia in-situ em tempo real, incluindo ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), bem como o EasySampler para amostragem automatizada de reatores in-situ quando a análise off-line é necessária
• O software iC permite a execução e o controle automatizados de todos os experimentos e equipamentos periféricos, bem como a captura completa de dados e manutenção de registros

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Avaliação de Riscos Potenciais de Segurança Associados ao Acoplamento Cruzado Suzuki-Miyaura de Brometos de Arila com Espécies de Vinilboro",  Org. Processo Res. Dev. 2018, 22, 351-359

Os autores investigaram os riscos de segurança resultantes do acoplamento cruzado Suzuki−Miyaura de brometos de arila com compostos de vinilboro.  Especificamente, o perfil térmico registrado para o acoplamento cruzado de 1-bromo-3-(trifluorometil)benzeno com viniltrifluoroborato de potássio sob condições específicas revelou uma exoterma significativa após a adição de dicloreto catalítico de 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) [Pd(dppf)Cl2].  Por meio de investigação calorimétrica com EasyMax, Eles determinaram que tanto a taxa de reação quanto a exoterma eram maiores em sistemas aquosos em relação às condições anidras, mas que, mesmo na ausência de água, o tamanho e a taxa de exoterma eram altamente dependentes de reagentes, reagentes, solventes e catalisadores.  Em alguns casos, a temperatura máxima da reação foi maior que o ponto de ebulição do solvente ou propícia à decomposição da mistura de reação.

Investigações adicionais sobre a fonte específica da exoterma foram realizadas.  Trabalhos anteriores mostraram que a polimerização dos produtos de estireno pode estar relacionada a exotermias.  Para determinar se a polimerização pode ser a causa, as medições do ReactIR foram empregadas para rastrear o consumo de material de partida após a adição do Pd(dppf)Cl2 e isso se correlacionou com a conversão de calor observada.  A mistura foi então mantida sob as condições de reação para um período prolongado e o rastreamento ReactIR não mostrou polimerização do produto, eliminando essa causa potencial.

Os pesquisadores estavam interessados em entender o perfil cinético, o mecanismo de formação de impurezas e determinar o ponto final para essa reação de ativação C-H catalisada por paládio.  Eles descobriram que, se o oxigênio for introduzido no headspace do reator, a reação será interrompida e os níveis de oxigênio de 5000 ppm resultarão em um aumento de 50% no tempo de reação. Eles usaram um EasySampler para eliminar a possibilidade de introdução acidental de O₂ ao amostrar a mistura de reação para análise de UPLC. O EasySampler é uma tecnologia automatizada em linha para recuperar e extinguir amostras temporizadas e representativas de reações, incluindo reações em temperaturas subambientes ou elevadas, reações heterogêneas ou reações sensíveis ao ar.  Para esta reação, o EasySampler foi usado para capturar e extinguir 12 amostras em um período de 24 horas.

O perfil de reação gerado por UPLC forneceu informações sobre as interconectividades das impurezas observadas na mistura e, especialmente, destacou a necessidade de um tempo de ciclo de reação apertado. Com base nessas informações, os pesquisadores foram capazes de definir rapidamente controles durante o processo para relacionar o tempo de reação com a conversão primária e os níveis de impureza. Eles determinaram que quando o produto atinge uma conversão máxima em aproximadamente 7 a 8 horas, a temperatura do sistema de reação precisa diminuir para 20 °C para evitar a formação de impurezas de ciano. Se a mistura continuar mexendo por muito tempo, o subproduto Des-CN se forma repentinamente e não pode ser removido facilmente nas etapas subsequentes de investigação e reação.

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