As reações de Grignard apresentam vários desafios operacionais e mecanísticos que decorrem da extrema sensibilidade das espécies RMgX e da natureza heterogénea da sua formação. 

• O requisito mais fundamental é a utilização de solventes e vidraria estritamente anidros, uma vez que até vestígios de humidade ou impurezas próticas extinguem instantaneamente o reagente, gerando hidrocarbonetos e sais de magnésio em vez de formação produtiva de ligações carbono–carbono. 
• As superfícies de magnésio tornam-se frequentemente passivadas por camadas de óxido, levando a períodos de indução imprevisíveis ou prolongados antes do início da transferência de eletrões. Durante esta fase de atraso, o organohalogeneto pode acumular-se, criando um cenário perigoso em que o início súbito da reação desencadeia uma libertação rápida de calor e potencial fuga térmica. 
• Os desafios de segurança, incluindo iniciação exotérmica, aceleração autocatalítica e evolução de gás, exigem um controlo cuidadoso das velocidades de adição, da temperatura e da mistura, especialmente à balança. Mesmo depois de iniciada, a reação continua sensível ao oxigénio, a reações secundárias concorrentes e a limitações heterogéneas de transferência de massa. Em conjunto, estes fatores exigem um controlo rigoroso das condições.

Desenvolvimento de uma reação de Grignard em fluxo contínuo para fabricar um intermediário-chave de Ipatasertib

É descrito o desenvolvimento e a ampliação de uma reação de Grignard em fluxo contínuo para fabricar um intermediário-chave de Ipatasertib. Usando reatores em batelada contínua em cascata, o processo melhorou o rendimento (80% vs 61%), a robustez e a qualidade do produto, possibilitando uma fabricação farmacêutica eficiente e escalável, com maior controle do processo. 

"Para obter um entendimento mais profundo do processo, amostras analíticas em linha foram coletadas em CSTR2 e CSTR3 usando dispositivos Mettler Toledo EasySampler em uma frequência de 30 min e amostras offline da camada orgânica bruta de cada execução do DoE antes da destilação para análise por HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Síntese de um organozinco quinazolina altamente funcionalizado para o inibidor de KRAS G12C Divarasib (GDC-6036), viabilizada por química do fluxo contínuo

É descrito o desenvolvimento e a ampliação de um processo em fluxo contínuo para sintetizar um intermediário organozinco quinazolina, precursor-chave do inibidor de KRAS G12C divarasib (GDC-6036). A síntese envolve uma troca halogênio-metal usando o reagente de Grignard i-PrMgCl·LiCl (complexo de cloreto de isopropilmagnésio–cloreto de lítio). Esse reagente de Grignard reage com bromoquinazolina para formar um intermediário organomagnésio quinazolina. Os desafios da instabilidade de intermediários organomagnésicos em temperaturas mais altas foram abordados com o uso de um reator de fluxo pistão (PFR) para controle preciso de temperatura e tempo de residência, seguido de um reator de tanque agitado contínuo (CSTR) para gerenciar os precipitados. 

“A análise espectroscópica FTIR in situ e os dados calorimétricos do RC1 adquiridos durante reações em batelada realizadas a −20 °C mostraram uma troca Br−Mg quase instantânea e nenhuma evidência de acúmulo significativo de i-PrMgCl·LiCl. Isso sugere que a transferência de massa eficiente provavelmente teria um impacto maior na velocidade da reação do que a cinética subjacente para essa etapa de metalação, de modo que um tempo mínimo de residência razoável de 15 s foi selecionado para permitir a mistura completa e confiável das correntes de reagentes e garantir a conversão completa para 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Um processo em fluxo contínuo para LSN647712 via adições organometálicas duplas ao cloreto de dimetilcarbamoíla

Este estudo apresenta um processo em fluxo contínuo altamente eficiente para sintetizar LSN647712, um intermediário-chave na produção de lasmiditana. O método usa adições organometálicas sequenciais ao cloreto de dimetilcarbamoíla, aproveitando um reagente Turbo Grignard e 2,6-dibromopiridina litiada. Durante a formação do reagente de Grignard, o ReactIR monitorou a diminuição do pico de C–Cl, confirmando a rápida conversão do material de partida. No processo em fluxo, células ReactIR em linha foram usadas para quantificar as concentrações tanto do produto quanto dos reagentes não reagidos, garantindo que a reação estivesse ocorrendo de forma eficiente e controlada. 

“Com base nos dados de PAT em batelada, transformamos o reator encamisado em um CSTR de estágio único, formando maiores quantidades de reagente de Grignard seguindo a abordagem bem dominada em escala de laboratório e de produção… O monitoramento contínuo com ReactIR indicou que a reação estava operando em um estado bem controlado durante a operação. Esse sistema sob demanda, em um reator encamisado de 0,5 L, produziu dezenas de litros do reagente Turbo Grignard ao longo do período de desenvolvimento”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Síntese de inibidores de BACE1 E2609/E2071 via cicloadição oxima–olefina seguindo uma estratégia de mitigação de riscos de processo

A fabricação de E2609/E2071 foi redesenhada para eliminar etapas criogênicas, intermediários instáveis, fluoração perigosa e trifluorometilações autocatalíticas inseguras. As principais melhorias incluíram arilação turbo-Grignard com controle por IR in situ usando ReactIR. Isso permitiu o monitoramento em tempo real de espécies organometálicas-chave na arilação turbo-Grignard, substituindo a litiação criogênica e garantindo uma metalação segura e completa a 0 °C. Também controlou o processo de fluoração autocatalítica em fluxo, acompanhando acroleína, CF₃TMS e a formação do produto, prevenindo fuga térmica. 

“A formação do reagente de Grignard arílico 29 e do aduto tetraédrico 30 não pôde ser monitorada diretamente usando métodos convencionais de controle em processo (IPC) (por exemplo, HPLC, GC). Portanto, a espectroscopia IR in situ foi empregada para monitorar diretamente essas espécies…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Monitoramento em tempo real e in situ da transmetalação de Grignard com cloreto de manganês(II) por espectroscopia Raman

A espectroscopia raman in situ foi usada em conjunto com um reator automatizado EasyMax para monitorar a reação de transmetalação entre reagentes de Grignard e cloreto de manganês(II) (MnCl₂) em anisole e 2‑metiltetrahidrofurano (2‑MeTHF). A análise Raman permitiu o acompanhamento em tempo real do consumo de MnCl₂ e da formação de cloreto de metilmanganês, revelando que o MnCl₂ moído reage rapidamente, enquanto o MnCl₂ não moído desacelera significativamente o processo. Essa abordagem fornece percepção cinética, apoia a otimização do processo e é bem adequada para sistemas reacionais sensíveis ao ar e à umidade.  

“A aplicação do monitoramento da reação por espectroscopia Raman in situ é essencial para essa reação, a fim de entender a cinética e os mecanismos da transmetalação Mg/Mn; portanto, para alcançar a alta quimiosseletividade. Essa técnica analítica também é altamente desejável para esse tipo de reação fechada com conteúdos sensíveis à umidade e ao ar, para evitar as dificuldades de amostragem associadas ao uso de técnicas analíticas padrão.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Avaliação de perigos do processo e mecanismo exotérmico para a síntese do reagente de Grignard brometo de n-butilmagnésio em diferentes solventes

Este estudo investiga os riscos térmicos e as vias exotérmicas associadas à formação de brometo de n-butilmagnésio (n‑BuMgBr) em uma gama de solventes etéreos. Usando calorimetria de reação, espectroscopia IR in situ e cálculos quântico-químicos, os autores demonstram que solventes alternativos como 2‑MeTHF, CPME e DGBE atenuam substancialmente o risco de fuga térmica em comparação com o éter dietílico e o THF convencionais. Esses solventes suprimem a liberação autocatalítica de calor, reduzem os exotermos relacionados à iniciação e estabilizam o ambiente reacional durante a inserção do magnésio. As avaliações de risco confirmam que esses meios oferecem janelas operacionais intrinsecamente mais seguras, tornando-os escolhas superiores para a fabricação em grande balança de reagentes de Grignard. 

“…as características da reação foram investigadas por (1) experimentos isotérmicos e isoperibólicos, que fornecem informações sobre a exotermicidade da reação, (2) espectroscopia IR, que permite o monitoramento das mudanças nas espécies ao longo da reação e pode ajudar a explicar o mecanismo exotérmico combinado com experimentos isotérmicos em diferentes solventes…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

Ativação/(des)ativação de CO₂ em reações de carboxilação: um estudo de caso usando reagentes de Grignard e bases nucleofílicas

Este estudo investiga como bases nucleofílicas, especialmente DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), afetam a carboxilação de reagentes de Grignard com CO₂. A DBU aumenta de forma exclusiva o rendimento do produto e a solubilidade de CO₂ em comparação com outras bases. No entanto, a análise cinética mostra que o efeito catalítico da DBU na etapa determinante da velocidade é insignificante devido à já baixa barreira de ativação. Os resultados destacam o papel da DBU na melhoria da absorção de CO₂, mas não em acelerar significativamente a própria reação de carboxilação. 

“…realizamos uma análise cinética competitiva — devido à etapa inicial determinante da velocidade das reações de carboxilação de Grignard — para esclarecer o papel dos adutos de CO₂ com bases nucleofílicas na reação de carboxilação organometálicas… Além da DBU, a maioria das bases mostrou efeitos negativos, destacando a propriedade única da DBU em promover a carboxilação de Grignard… buscamos identificar o papel da DBU na carboxilação por espectroscopia infravermelha in situ.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g