Wat is kristallisatie?
Kristallisatie is het proces waarbij atomen of moleculen zich in een geordend kristalstructuur rangschikken om een zo laag mogelijke energetische niveau te bereikenDe kleinste eenheid van een kristalrooster is een eenheidscel die atomen of moleculen kan accepteren die een macroscopisch kristal vormen. Tijdens de kristallisatie stapelen atomen en moleculen zich op tot een kenmerkende kristalvorm met gladde vlakken. Hoewel kristallisatie zich in de natuur voordoet, wordt dit proces in de farmaceutische en chemische industrie als een belangrijke scheidings- of zuiveringsstap gebruikt.
De gekozen proces condities tijdens een kristallisatieproces zijn direct van invloed op belangrijke productkenmerken, zoals de kristalgrootte, kristalvorm en zuiverheid. Door beter inzicht in het kristallisatieproces en de selectie van de juiste procesparameters is het mogelijk om elke keer kristallen met de juiste grootte, vorm en zuiverheid te produceren, terwijl downstream problemen, zoals lange filtratietijden of inadequate droging worden geminimaliseerd.
Waarom is kristallisatie belangrijk?
Kristallisaties raken elk aspect van ons leven, van het voedsel dat we eten en de medicijnen die we innemen, tot de brandstoffen die we voor onze energievoorziening gebruiken. De meeste agrochemische en farmaceutische producten doorlopen tijdens het ontwikkelings- en productieproces meerdere kristallisatiestappen. Belangrijke voedselingrediënten, zoals lactose en lysine, worden vervaardigd door middel van kristallisatie. De ongewenste kristallisatie van gashydraten in diepzeepijpleidingen vormen een groot veiligheidsrisico voor de petrochemische industrie.
Verklarende woordenlijst
Kristallisatie
Kristallisatie is een proces waarbij vaste kristallen worden gevormd vanuit een andere fase, meestal een vloeistofoplossing of smelt.
Kristallen
Kristallen zijn vaste deeltjes waarin de moleculen, atomen of ionen waaruit de deeltjes bestaan, zijn gerangschikt in een vast en ordelijk patroon of stelsel dat zich in drie richtingen continu herhaalt.
Neerslag
Neerslag is een ander woord voor kristallisatie, maar wordt meestal gebruikt wanneer kristallisatie zeer snel gebeurt door middel van een chemische reactie.
Oplosbaarheid
Oplosbaarheid is een maat voor de hoeveelheid opgeloste stof die in een specifiek oplosmiddel bij een gegeven temperatuur kan worden opgelost
Verzadigde oplossing
Bij een bepaalde temperatuur is er een maximumhoeveelheid opgeloste stof die in het oplosmiddel opgelost kan worden. Op dat punt is de oplossing verzadigd. De hoeveelheid opgeloste stof op dit punt is de oplosbaarheid.
Oververzadiging
Oververzadiging is het verschil tussen de werkelijke concentratie van de opgeloste stof en de evenwichtsconcentratie bij een gegeven temperatuur.
Soorten kristallisatie
Kristallisatie doet zich voor wanneer de oplosbaarheid van een stof in een oplossing op de een of andere manier wordt gereduceerd. Vaak gebruikte methoden voor het reduceren van de oplosbaarheid zijn:
a. Koeling
b. Toevoeging van anti-solvents
c. Verdamping
d. Reactie (neerslag)
De selectie van de kristallisatiemethode hangt af van de beschikbare apparatuur voor kristallisatie, de doelstellingen van het kristallisatieproces en de oplosbaarheid en stabiliteit van de opgeloste stof in het gekozen oplosmiddel.
Veel voorkomende kristallisatie uitdagingen
De kristallisatie omvat een aantal onderling afhankelijke mechanismen die elk op unieke wijze worden beïnvloed door de geselecteerde procesparameters:
- Nucleatie
- Groei
- "Oiling out"
- Agglomeratie
- Breken (van de kristallen)
- Polymorfe overgang
Deze mechanismen, die vaak niet zichtbaar zijn, spelen een belangrijke rol bij het voorspellen van de resultaten van een kristallisatieproces.
Kristallisatiestappen
- Kies een geschikt oplosmiddel. Overweeg hierbij hoeveel opgeloste stof opgenmen kan worden (oplosbaarheid) en hoe goed het oplosmiddel kan worden gehanteerd (veiligheid).
- Laat het product in het oplosmiddel oplossen door de temperatuur te verhogen totdat het laatste productmolecule is verdwenen. Hierna kunnen onoplosbare onzuiverheden uit de hete oplossing worden gefilterd.
- Reduceer de oplosbaarheid door koeling, toevoeging van anti-solvents, verdamping of middels een reactie. De oplossing raakt oververzadigd.
- Kristalliseer het product. Naarmate de oplosbaarheid afneemt, wordt een punt bereikt waarop de kristallen nucleëren en daarna gaan groeien. Dit zou moeten resulteren in de vorming van zuivere productmoleculen terwijl de onzuiverheden achterblijven in de oplossing
- Laat het systeem tot evenwicht komen, nadat het is afgekoeld (of nadat de kristallisatie op een andere wijze is gestopt).
- Filter en droog het gezuiverde product.
Een kristallisatieproces ontwikkelen
Bij het ontwikkelen van een kristallisatieproces dat zuivere kristallen met een optimaal rendement en de juiste afmetingen produceert, dienen enkele belangrijke factoren overwogen te worden:
- Kies een geschikt oplosmiddel
- Controleer op stabiliteit en ongewenste polymorfe stoffen
- Bepaal de groei- en nucleatiekinetiek
- Definieer een entstrategie
- Optimaliseer het afkoelproces en bepaal het profiel van de anti-solvents
- Begrijp de impact van vermenging en schaal
Publicaties over kristallisaties
Hieronder staan verschillende publicaties over kristallisatie:
The seminal study on the nucleation of crystals from solution
Jaroslav Nývlt, Kinetics of nucleation in solutions, Journal of Crystal Growth, Volumes 3–4, 1968.
Excellent study on how crystals grow form solution
Crystal Growth Kinetics, Material Science and Engineering, Volume 65, Issue 1, July 1984.
An excellent description of the reasons solute-solvent systems exhibit oiling out instead of crystallization
Kiesow et al., Experimental investigation of oiling out during crystallization process, Journal of Crystal Growth, Volume 310, Issue 18, 2008.
Detailed examination of why agglomeration occurs during crystallization
Brunsteiner et al., Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration, Crystal Growth & Design, 2005, 5 (1), pp 3–16.
A study of breakage mechanisms during crystallization
Fasoli & Conti, Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer, Volume 8, Issue8, 1973, Pages 931-946.
A great overview of how to design effective crystallization processes in the high value chemicals industry
Paul et al., Organic Crystallization Processes, Powder Technology, Volume 150, Issue 2, 2005.
Techniques to ensure the correct polymorph is crystallized every time
Kitamura, Strategies for Control of Crystallization of Polymorphs, CrystEngComm, 2009,11, 949-964.
Vaak gebruikte kristallisatieparameters en transformaties
Hoewel kristallen veel belangrijke kenmerken hebben, heeft de kristalgrootte distributie waarschijnlijk de grootste impact op de kwaliteit en effectiviteit van het uiteindelijke product (en het proces dat nodig is om dit te realiseren). De kristalgrootte en -vorm hebben een grote invloed op de daaropvolgende stappen. Met name de filtratie- en droogprestaties zijn gevoelig voor veranderingen van deze belangrijke kenmerken. Ook de uiteindelijke kristalgrootte heeft vaak een grote invloed op de kwaliteit van het uiteindelijke product. In een farmaceutische verbinding zijn biobeschikbaarheid en effectiviteit gerelateerd aan de deeltjesgrootte. Vaak hebben kleinere deeltjes de voorkeur vanwege de betere oplosbaarheid en hoe ze in oplossing gaan.
De kristalgrootte distributie kan geoptimaliseerd en beheerst worden door de zorgvuldige selectie van de juiste kristallisatiecondities en procesparameters. Inzicht in de invloed van procesparameters op belangrijke transformaties, zoals nucleatie, groei en breuk, stelt wetenschappers in staat om kristallen te ontwikkelen en te produceren die de gewenste kenmerken hebben en met succes op de markt kunnen worden gebracht.
Casestudy: Koelsnelheden tijdens kristallisatie
In dit voorbeeld zorgt de koelsnelheid aan het einde van de batch voor een secundaire kernvorming (gemeten door ParticleTrack met FBRM-technologie). Dit resulteert in de vorming van veel fijne deeltjes die direct en realtime kunnen worden waargenomen met behulp van ParticleView met PVM-technologie.
Een verhoging van de koelsnelheid zorgt voor snellere oververzadiging , die eerder tot kernvorming leidt dan tot groei. Een zorgvuldige regeling van de koelsnelheid is cruciaal om ervoor te zorgen dat de gewenste kristalgrootte distributie kan worden gerealiseerd conform de specificaties.
De kristalgrootte distributie van ijs speelt een belangrijke rol bij de smaak en consistentie van roomijs, waarbij kristallen kleiner dan 50 μm beter zijn dan kristallen groter dan 100 μm. Voor agrochemicaliën is het essentieel dat de deeltjes klein genoeg zijn om te worden verstoven zonder de spuitmonden te verstoppen, terwijl ze tevens groot genoeg moeten zijn om niet naar aangrenzende velden af te drijven.
Hoewel het vaak lastig is om de kristalgrootte distributie bij opschaling te beheersen, is het met een goed inzicht in de kristallisatieprocessen mogelijk om een geoptimaliseerde distributie van de grootte en vorm te verkrijgen die een kosteneffectief proces met de hoogst mogelijke kwaliteit waarborgt.
Kristallisatietechnologieën
Het controleren van het kristallisatie proces biedeen unieke mogelijkheid om een geoptimaliseerde distributie van de kristalgrootte en -vorm te verkrijgen en te beheersen, wat de volgende voordelen biedt:
- Kortere filtratie- en droogtijden
- Voorkomt problemen met opslag, transport en houdbaarheid
- Een consistent en reproduceerbaar proces tegen lagere kosten
Applicaties
Toepassingsgids voor ontwikkeling van kristallisaties en opschaling
Understand Polymorphism and the Impact of Process Parameters
Polymorphism is a common phenomenon with many crystalline solids in the pharmaceutical and fine chemical industry. Scientists deliberately crystallize a desired polymorph to improve isolation properties, help overcome downstream process challenges, increase bioavailability or to prevent patent conflicts. Identifying polymorphic and morphological transformations in-situ and in real time eliminates unexpected process upset, out of specification product and costly reprocessing of material.
Optimalisatie van kristaleigenschappen en procesprestaties
Wetenschappers herkristalliseren hoogwaardige chemische stoffen om een kristalproduct te verkrijgen met de gewenste fysieke eigenschappen bij een optimale procesefficiëntie. Het ideale herkristallisatieproces bestaat uit zeven stappen, van de selectie van het juiste oplosmiddel tot het verkrijgen van een droog kristalproduct. Deze herkristallisatiegids legt stapsgewijs de procedure uit voor de ontwikkeling van een herkristallisatieproces. In de gids wordt uitgelegd welke informatie tijdens elke herkristallisatiefase nodig is en hoe de kritieke procesparameters worden aangestuurd.
The Building Blocks of Crystallization
Solubility curves are commonly used to illustrate the relationship between solubility, temperature, and solvent type. By plotting temperature vs. solubility, scientists can create the framework needed to develop the desired crystallization process. Once an appropriate solvent is chosen, the solubility curve becomes a critical tool for the development of an effective crystallization process.
De drijvende kracht voor kristalnucleatie en -groei
Wetenschappers en technici kunnen kristallisatieprocessen beheersen door het niveau van oververzadiging tijdens het proces zorgvuldig aan te passen. Oververzadiging is de drijvende kracht voor kristalnucleatie en -groei en bepaalt de uiteindelijke verdeling van de kristalgrootte.
Improve Crystallization with Inline Particle Size, Shape, and Count Measurement
In-process probe-based technologies are applied to track particle size and shape changes at full concentration with no dilution or extraction necessary. By tracking the rate and degree of change to particles and crystals in real time, the correct process parameters for crystallization performance can be optimized.
Design and Optimize Seeding Protocol for Improved Batch Consistency
Seeding is one of the most critical steps in optimizing crystallization behavior. When designing a seeding strategy, parameters such as: seed size, seed loading (mass), and seed addition temperature must be considered. These parameters are generally optimized based on process kinetics and the desired final particle properties, and must remain consistent during scale-up and technology transfer.
Control Particle Size With High Shear Wet Milling
Milling of dry powders can cause significant yield losses and can generate dust, creating health and safety hazards. In response to this, wet milling produces particles with a specifically designed size distribution. It is now common to employ high shear wet milling to break large primary crystals and agglomerates into fine particles.
How Solvent Addition Can Control Crystal Size and Count
In an antisolvent crystallization, the solvent addition rate, addition location and mixing impact local supersaturation in a vessel or pipeline. Scientists and engineers modify crystal size and count by adjusting antisolvent addition protocol and the level of supersaturation.
Supersaturation Control Optimizes Crystal Size and Shape
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
Scaling-Up Agitation, Dosing, and Crystallization
Changing the scale or mixing conditions in a crystallizer can directly impact the kinetics of the crystallization process and the final crystal size. Heat and mass transfer effects are important to consider for cooling and antisolvent systems respectively, where temperature or concentration gradients can produce inhomogeneity in the prevailing level of supersaturation.
Robuust ontwerp en duurzame chemische processen
Ontwikkel degelijke en duurzame chemische processen om de overdracht naar de pilot plant en productie te bespoedigen
Study Chemical Reaction Rates and Measure Kinetics Inline
In situ chemical reaction kinetics studies provide an improved understanding of reaction mechanism and pathway by providing concentration dependences of reacting components in real-time. Continuous data over the course of a reaction allows for the calculation of rate laws with fewer experiments due to the comprehensive nature of the data. Reaction Progression Kinetics Analysis (RPKA) uses in situ data under synthetically relevant concentrations and captures information throughout the whole experiment ensuring that the complete reaction behavior can be accurately described.
Polymorphism is a common phenomenon with many crystalline solids in the pharmaceutical and fine chemical industry. Scientists deliberately crystallize a desired polymorph to improve isolation properties, help overcome downstream process challenges, increase bioavailability or to prevent patent conflicts. Identifying polymorphic and morphological transformations in-situ and in real time eliminates unexpected process upset, out of specification product and costly reprocessing of material.
Wetenschappers herkristalliseren hoogwaardige chemische stoffen om een kristalproduct te verkrijgen met de gewenste fysieke eigenschappen bij een optimale procesefficiëntie. Het ideale herkristallisatieproces bestaat uit zeven stappen, van de selectie van het juiste oplosmiddel tot het verkrijgen van een droog kristalproduct. Deze herkristallisatiegids legt stapsgewijs de procedure uit voor de ontwikkeling van een herkristallisatieproces. In de gids wordt uitgelegd welke informatie tijdens elke herkristallisatiefase nodig is en hoe de kritieke procesparameters worden aangestuurd.
Solubility curves are commonly used to illustrate the relationship between solubility, temperature, and solvent type. By plotting temperature vs. solubility, scientists can create the framework needed to develop the desired crystallization process. Once an appropriate solvent is chosen, the solubility curve becomes a critical tool for the development of an effective crystallization process.
Wetenschappers en technici kunnen kristallisatieprocessen beheersen door het niveau van oververzadiging tijdens het proces zorgvuldig aan te passen. Oververzadiging is de drijvende kracht voor kristalnucleatie en -groei en bepaalt de uiteindelijke verdeling van de kristalgrootte.
In-process probe-based technologies are applied to track particle size and shape changes at full concentration with no dilution or extraction necessary. By tracking the rate and degree of change to particles and crystals in real time, the correct process parameters for crystallization performance can be optimized.
Seeding is one of the most critical steps in optimizing crystallization behavior. When designing a seeding strategy, parameters such as: seed size, seed loading (mass), and seed addition temperature must be considered. These parameters are generally optimized based on process kinetics and the desired final particle properties, and must remain consistent during scale-up and technology transfer.
Milling of dry powders can cause significant yield losses and can generate dust, creating health and safety hazards. In response to this, wet milling produces particles with a specifically designed size distribution. It is now common to employ high shear wet milling to break large primary crystals and agglomerates into fine particles.
In an antisolvent crystallization, the solvent addition rate, addition location and mixing impact local supersaturation in a vessel or pipeline. Scientists and engineers modify crystal size and count by adjusting antisolvent addition protocol and the level of supersaturation.
Crystallization kinetics are characterized in terms of two dominant processes, nucleation kinetics and growth kinetics, occurring during crystallization from solution. Nucleation kinetics describe the rate of formation of a stable nuclei. Growth kinetics define the rate at which a stable nuclei grows to a macroscopic crystal. Advanced techniques offer temperature control to modify supersaturation and crystal size and shape.
Changing the scale or mixing conditions in a crystallizer can directly impact the kinetics of the crystallization process and the final crystal size. Heat and mass transfer effects are important to consider for cooling and antisolvent systems respectively, where temperature or concentration gradients can produce inhomogeneity in the prevailing level of supersaturation.
Ontwikkel degelijke en duurzame chemische processen om de overdracht naar de pilot plant en productie te bespoedigen
In situ chemical reaction kinetics studies provide an improved understanding of reaction mechanism and pathway by providing concentration dependences of reacting components in real-time. Continuous data over the course of a reaction allows for the calculation of rate laws with fewer experiments due to the comprehensive nature of the data. Reaction Progression Kinetics Analysis (RPKA) uses in situ data under synthetically relevant concentrations and captures information throughout the whole experiment ensuring that the complete reaction behavior can be accurately described.
Publicaties
Technische case-study's over kristallisaties en neerslag hiervan
White papers
By quickly identifying unnecessary hold times and determining how cooling rate influences crystal growth and nucleation, the cycle time for an interme...
Dynamische mechanismes zijn de sleutel voor het begrijpen van kristallisatieprocessen en kunnen nu geobserveerd worden met in situ microscopie. Een wh...
De kwaliteit van een kristallisatieproces is van grote invloed op de kwaliteit van het eindproduct. Met onze nieuwe white paper kunt u kennismaken met...
Farmaceutische en hoogwaardige chemicaliën moeten vaak tijdens ontwikkeling en productie meerdere kristallisatiestappen doorlopen. Een nieuwe white pa...
Industriële kristallisatie is een belangrijke stap van scheiding en zuivering in de chemische industrie. Een white paper geeft aan hoe inline deeltjes...
Seeding is a key step in optimizing a crystallization process, ensuring a consistent filtration rate, yield, polymorphic form and particle size distri...
Real-time controle van kristallisatie levert voordelen die zorgen voor betere methodes voor procesontwikkeling, optimalisatie en opschaling.
Dit white paper behandelt de methodologie die door scheikundigen wordt gebruikt om kritieke kristallisatieparameters te optimaliseren, zoals:
This white paper introduces some of the most common particle size analysis approaches and how they can be deployed for the effective delivery of high...
Literatuurverwijzingen
Crystallization and precipitation citation list and publications
Webinars
Deze webinar beschrijft het onderzoek naar de karakterisering, het ontwerp en de werking van continue kristallisatie. Er worden robuuste kristallisati...
Kristalengineering wordt gebruikt wanneer de distributie van de kristalmaat te groot is om aan de downstream specificaties te voldoen. Door ervoor te...
The quantitative use of in situ ATR-FTIR for real time supersaturation assessment has been extremely well defined within the literature. However, thes...
The webinar focuses on a semi-quantitative method for the optimization and scale-up of hydrodynamically limited anti-solvent crystallization process....
This webinar introduces case studies and highlights best practices used to overcome crystallization and precipitation challenges. The focus will be on...
Presented by Prof. Zoltan Nagy of Purdue University, this talk provides an overview of recent advances of applications for in situ imaging and image a...
This presentation describes a strategy employed to design and develop robust, scalable crystallization processes that avoids Liquid-Liquid Phase Separ...
This presentation details how using data from in situ particle vision and measurement tools can be used to determine particle size and shape trends re...
During this webinar, two case studies are presented to illustrate the application of tools and strategies that were utilized to understand and manage...
This presentation details the development, understanding, and scale-up of an aseptic crystallization, which utilizes a novel wet milling during anti-s...
This presentation describes the case of crystals of an Active Pharmaceutical Ingredient (API) with high propensity to float in their mother liquors, d...
Application Notes
Improve purity by ensuring total polymorphic form conversion. Enhance process robustness by monitoring crystallization processes in real time. Charact...
Gerelateerde producten
Technologie voor ontwikkeling van kristallisaties en opschaling
Particle Size Analyzers
Understand, Optimize & Control Particle & Droplets With Real-Time In Situ Particle Size Analyzers
Automated Synthesis & Process Development
Automated Chemistry Reactors Control and Record All Reaction Parameters 24 Hours a Day
ReactIR In Situ Reaction Analysis
Fourier Transform Infrared (FTIR) Spectrometers For Real-Time Monitoring Of Chemical Reactions