Zaaistudies voor kristallisatie

• Introductie van kristallisatie en neerslag
  
• Basisprincipes: oplosbaarheid en metastabiele zonebreedte
• Hoe de kristalgrootte te meten?
• Anti-oplosmiddel gebruiken voor kristallisatie

Zaaien is een van de meest eenvoudige methoden die worden gebruikt om oververzadiging onder controle te houden.  Tijdens het zaaien wordt een kleine massa kristallen toegevoegd aan een oververzadiging om:

• Start de kristallisatie op het gewenste oververzadigingsniveau
• Zorg voor voldoende oppervlak om ervoor te zorgen dat oververzadiging op een gecontroleerde manier wordt verbruikt

Het kiezen van de juiste zaadlading (massa) en zaadgrootte kan helpen bij het produceren van een eindproduct van een bepaalde grootte. Als we kijken naar een theoretisch kristallisatiesysteem waarbij alleen groei plaatsvindt en de kristallen bolvormig zijn, is het mogelijk om een eenvoudig model te ontwikkelen waarbij de uiteindelijke kristalgrootte kan worden voorspeld op basis van de startzaadgrootte en belasting (rechts). Beschouw het geval waarin we een kristallisatie zaaien met 1% zaad. In dit geval is 1% gewoon de verhouding tussen de zaadmassa en de uiteindelijke verwachte productmassa. Omdat het zaad en het eindproduct identieke dichtheden hebben, is het eenvoudig om de massaverhouding om te rekenen naar de volumeverhouding. Dan is de volgende logische stap om de volumeverhouding om te rekenen naar de diameterverhouding.

Hoewel dit eenvoudige model nuttig is om aan te tonen hoe de zaadgrootte en -belasting de uiteindelijke kristalgrootteverdeling beïnvloeden, worden de aannames niet vaak waargenomen in echte systemen. Kristallen zijn zelden bolvormig, wat betekent dat er complexere modellen nodig zijn om de grootte van naalden te voorspellen. Kristallisatieprocessen worden zelden of nooit volledig gedomineerd door groei.  Een zekere mate van nucleatie en slijtage treedt bijna altijd op om een effectieve gezaaide kristallisatie te ontwikkelen. Zoals dit voorbeeld aantoont, biedt real-time microscopie een unieke kans om seeding-gebeurtenissen beter te begrijpen.  In de afbeeldingen rechts wordt het zaaiproces direct waargenomen tijdens een organische kristallisatie met behulp van real-time microscopie. Nadat zaadkristallen zijn toegevoegd aan de oververzadigde oplossing (a), wordt het duidelijk dat de oppervlaktekiemvorming op de zaadkristallen optreedt (b). Na verloop van tijd vindt dendritische groei plaats met kleine kristallen "takken" die orthogonaal uit het zaadkristal (c) groeien. Na dertig minuten is er een bimodale grootte- en vormverdeling aanwezig, wat aangeeft dat het uiteindelijke kristalproduct mogelijk slecht filtert en droogt (d).

Proceskennis kan eenvoudig worden verkregen door zaaimechanismen te visualiseren tijdens de kristallisatieontwikkeling.

Het oververzadigingsniveau waarop het zaad wordt toegevoegd, is een andere kritische variabele waarmee rekening moet worden gehouden bij het ontwerpen van een gezaaid kristallisatieproces. Bij een afkoelende kristallisatie zou dit de "zaaitemperatuur" kunnen worden genoemd, maar het is eigenlijk het oververzadigingsniveau dat wordt overwogen. Zaaien bij hoge oververzadigingsniveaus kan resulteren in overmatige secundaire nucleatie, waardoor het zaaiproces zelf overbodig wordt, tenzij het doel een fijne kristalgrootteverdeling is. Als kristalgroei gewenst is, kan het een verstandige keuze zijn om dichter bij de oplosbaarheidscurve te zaaien, bij een lagere oververzadiging. Deze aanpak wordt weergegeven in de grafiek rechts, waar drie kristallisatieprocessen worden vergeleken met behulp van ParticleTrack met FBRM-technologie bij drie verschillende zaaitemperaturen. Door het aantal deeltjes tussen 0 μm en 10 μm voor elke kristallisatie te vergelijken, is het mogelijk om de relatieve kiemvormingssnelheden bij verschillende zaaitemperaturen te vergelijken. De laagste zaaitemperatuur (hoogste oververzadiging) resulteert in de hoogste mate van kiemvorming en fijne kristallen aan het einde van het proces. 

Bij het zaaien is een andere belangrijke factor om rekening mee te houden dat zaadkristallen tijdens de bereiding en opslag aan elkaar kunnen plakken en aggregaten kunnen vormen. Vaak is een isotherme houding na het zaaien vereist om ervoor te zorgen dat de zaadkristallen zich volledig kunnen verspreiden en dat het volledige oppervlak beschikbaar is om de kristallisatie te laten verlopen. Zo'n isotherme hold kan ook helpen bij de groei van zaadkristallen, waardoor het oppervlak dat beschikbaar is voor groei toeneemt. In het voorbeeld rechts een ParticleTrack-procestrend die een kristallisatieproces beschrijft waarbij het vier uur duurt voordat zaden zich volledig hebben verspreid. Dit voorbeeld, samen met de andere hierboven gegeven, geeft aan dat een zorgvuldige karakterisering van het zaaiproces, in termen van een aantal kritische procesvariabelen, van vitaal belang is om de consistentie en productkwaliteit te waarborgen.

Hoewel de kristallisatie in de loop der jaren is verbeterd, brengt de zaaistap nog steeds uitdagingen met zich mee. In dit artikel wordt besproken hoe een seeding-strategie moet worden ontworpen en met welke parameters rekening moet worden gehouden bij het implementeren van een seeing-protocol.  

De bewerkingen van de kristallisatie-eenheid bieden de unieke mogelijkheid om een geoptimaliseerde kristalgrootte en -vormverdeling te richten en te controleren om:

• Verminder filtratie- en droogtijden
• Vermijd problemen met opslag, transport en houdbaarheid
• Zorg voor een consistent en herhaalbaar proces tegen lagere kosten